基因多态性的研究,为临床医学、遗传病学和预防医学的发展研究开拓了新的领域。
临床医学方面
人类基因多态性在阐明人体对疾病、毒物的
易感性与耐受性,疾病临床表现的多样性(clinical phenotype diversity),以及对药物治疗的反应性上都起着重要的作用。
基因型与发病率
早期有关基因多态性的临床上研究是从HLA基因开始的。如
HLA-B27等位基因与强直性脊椎炎
发生率的密切关联,分析基因型在疾病发生
易感性方面的作用,就可作为诊断的依据。通过对基因多态性与疾病的
易感性的联系研究,可阐明人体对疾病、毒物和应激的易感性。如P53
抑癌基因多态性与肿瘤发生及转移的关系研究,就是从基因水平揭示人类不同个体间
生物活性物质的功能及效应存在着差异的本质。
疾病基因多态性与临床表型多样性的联系已受到重视,如肿瘤等多基因病的临床表型往往多样化,阐明基因型(genotype )与表型(phenotype)之间的联系在认识疾病的发生机理、预测疾病的转归等方面也有重要的作用。
致病基因的多态性使同一疾病的不同个体,在其体内
生物活性物质的功能及效应出现差异,即疾病基因多态性影响药物代谢的过程及
清除率,导致治疗反应性上悬殊,从而影响治疗效果。
基因多态性研究使得临床医生将有可能预断,在同样的致病条件下,不同的个体会出现什么样的病理反应和临床表现。按照基因多态性的特点用药,将会使临床治疗符合个体化的要求。如高血压的治疗,将根据基因多态性的研究选择更具针对性的药物,调整其剂量,而不是不加选择地使用ACEI、钙拮抗剂或交感神经受体
阻断剂。合并症的防治也会更个体化,更具针对性。
遗传病学方面
基因多态性的研究对于遗传病具有双重意义。首先,基因的有害突变,包括经典的点突变和已知的
动态突变,都有可能成为生物体发病的根源,导致遗传病的发生和发展;其次,基因多态性位点众多,是很好的遗传标记,可以在遗传病的研究和临床诊断中发挥重要的作用。
多态性导致遗传疾病
重复序列多态性作为遗传病的病因,如CCG,CTG和CAG这样的
三核苷酸重复序列,当其拷贝数过度增高时可以引起
强直性肌营养不良等。三核苷酸拷贝数的扩增或突变发生在世代传递过程中,由于拷贝数在世代间的改变,它被称为代际突变。目前代际突变疾病大多是些神经系统的退行性疾病,也有少数肿瘤。代际突变疾病的发现提示序列拷贝数的多态性能够成为遗传病的病因。
点突变引起的疾病:从镰刀状细胞贫血开始,突变引起各种遗传病的例子愈来愈多,遗传性肿瘤也逐渐被认识。
多态性适于遗传标记
绝大多数
DNA多态性并不引起遗传病,反而可作为遗传标记来使用。例如:包括FLP位点、
微卫星和
小卫星DNA等各种多态性标记,都已广泛用于遗传病的连锁诊断。利用各条染色体上位置已知的众多的多态性标记,通过患病
家系的
连锁分析,可以找到多基因病的
致病基因或相关基因的位置,并为这些基因的分离克隆提供依据。
在疾病的关联分析和
病因学研究方面,通过比较患病群体和正常群体,可以发现两组间多态性位点的特定
等位基因频率有显著差别,则表明该位点与该疾病相关联。使用多态性标记的关联分析既可以提示相关基因存在的位置,也有助于发病机理的阐明。
基因多态性还可以用于疾病的分型与治疗,即根据患者疾病多态性的基因型来解释疾病的病因和临床表现。
预防医学方面
在预防医学方面,基因多态性的研究涉及的范围广泛,包括基因多态性与病因未知的疾病关系的研究,也包括对已知
特定环境因素致病
易感基因的筛选。
由于基因多态性
种族差异明显,因此在基因-环境交互作用模式上,不同的种族之间有可能不同。所以,开展我国人群的基因多态性与环境的作用关系的研究具有重要的意义。
基因多态性的研究在
职业病医学中则更具有实际的意义。对
易感基因和易感性
生物标志物的分析,将某些携带敏感
基因型的人甄别开来,采取针对性预防措施,提高预防职业性危害工作的效率。对特定的污染物易感人群和耐受人群的基因多态性研究,有助于阐明环境因素的致病机制,也推动了遗传
易感性标志物的研究。