郑珣瑜生于唐朝的开元二十六年（738年）。由于父亲早亡，郑珣瑜幼年的家庭生活非常艰难。唐朝天保年间，“安史之乱”爆发，他在家一边耕田，一边发奋读书，还要孝敬奉养母亲。功夫不负有心人，郑珣瑜学有所成，步入了仕途。为官之后，他刚直不阿，清正廉洁，而且直言善谏，是有名的清廉大臣。唐朝大历年间，唐代宗下诏，命他主持文科高第科举考试，并授予他大理评事一职。他曾经在京城任吏部侍郎，后来到故乡河南任职，做了河南尹。他为人正直，不论在哪里为官，都懂得体恤民情，因此深受百姓的爱戴和敬仰，后又升迁为门下侍郎（皇帝侍从，地位接近宰相），并很快做了同中书门下平章事，也就是宰相。

据史籍记载

郑珣瑜接到任河南尹的诏命，准备上任时，正赶上唐德宗过生日。当时，满朝文武大臣纷纷给皇帝献礼，祝贺生日。郑珣瑜的下属也劝他备礼祝寿，他却说：“还没到任就给皇上送礼祝寿，这不合情理，我不能这样做！”在河南任职期间，他办事公道，并大力减轻农民的赋税，为百姓办了很多好事。当时有一个将军韩全义曾写信给他，想多得到一些军饷，郑珣瑜说：“国家没有安排，军饷按照国家的标准全额拨付，一点也不能多给！”回京出任宰相时，京兆尹李实派下属给他送来金银珠宝，想贿赂他，他气愤地对李实说：“国家拨付给各级官府的钱财都有定数，你的这些金银珠宝是从哪里来的？”李实无言以对。

唐德宗驾崩后

唐顺宗李诵即位，起用王叔文为首辅宰相，总揽大权，郑珣瑜和王叔文的政见不同，一气之下，他辞去宰相一职，回到家乡郑州，闭门不出。68岁时，郑珣瑜因病去世。