11作用机制
拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转增加对胆碱摄取的亲和力可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成选择性地激活大脑皮层功能改善大脑新陈代谢可促进缺氧后EEG恢复激活腺苷酸激活酶增加ATP合成和能量储存提高ATP转化和RNA合成并有抗血小板凝聚作用
12药理学研究
lOOmg/kg300mg/kg或1000mg/kg灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动自发运动运动协调性电击刺激导致的痉挛对兔子活体回肠运动大鼠胆汁分泌及胃肠粘膜无明显影响100mg/kg300mg/kg或looomg/l谵静脉注射给药不影响乌拉坦麻醉兔的呼吸血压心率及心电图
13毒理学研究
欧来宁毒性较低急性毒性试验表明灌胃给药LD50>109/kg静脉给药LD50>29/kg
亚急性毒性试验表明大鼠和狗灌胃给药连续4周每日50mg/kg500mg/kg3000mg/kg无死亡13周每日3000mg/kg组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生狗连续静脉注射13周每日25mg/kg300mg/kg1000mg/kg对体重和饮食无影响大鼠连续腹腔注射13周每日1000mg/kg组轻微增加肌氨酸酐胆红素和y一球蛋白可增加类脂类和高密度胆固醇
长期毒性试验显示大鼠灌胃给药连续1年每日120mg/kg600mg/kg平13000mg/kg出现软便和饮水量增加中高剂量组在给药开始时出现一过性饮食减少高剂量组出现尿pH值降低尿量增加盲肠肝肾重量增加等上述变化停药后即恢复正常
欧来宁无致突变作用Ames试验显示欧来宁不增加沙门氏菌自发回复突变即不引起基因突变rec试验显示欧来宁不引起枯草杆菌重组缺陷性突变反应即不破坏DNA
2药动学研究
欧来宁口服吸收迅速并分布于全身体液可透过血脑屏障血浆蛋白结合率极低
於东辉等国产欧来宁胶囊的人体耐受性及药动学试验耐受性试验设置200mg40eng800mE1200rag160(Og和2000mg剂量组记录受试者服药前后生命体征神经系统功能和实验室检查等指标的变化及不良反应采用f检验对服药前后指标进行比较800mg1200mg1600mg2000mg各组血甘油三酯有所下降其他指标差异均无统计学意义受试者未见头痛眩晕不自主运动及消化道不良反应提示人体对欧来宁能较好的耐受性
欧来宁胶囊药代动力学试验10名健康青年志愿者空腹一次口服2000mg其中4名拟合一室模型6名拟合二室模型
同时进行的健康中青年和老年受试者的尿液药代动力学研究结果显示药后48h约有338%～449%以原形经肾脏从尿中排出体外老年受试者的排泄速率常数略低于中青年组消除半衰期比中青组稍长但无统计学
山东大学齐鲁医院对注射用欧来宁(石药集团欧意药业生产)健康志愿者不同剂量(2000mg6000mg)-靴)及多次给药(每日一次连续7d)的药代动力学研刭q相同剂量静脉注射给药欧来宁峰浓度较口服给药有明显提高达峰时则缩短60(X)m四期有所延长但统计学处理2组间无显著性差异AUC及Cmax与剂量存在一定的相关性多次给药欧来宁体内无蓄积
3临床应用研究
欧来宁临床主要用于治疗理化因素引起的脑损伤各种脑缺氧和慢性脑功能不全等对痴呆休克老年性精神衰退综合症(如记忆衰退适应性降低老年虚弱和精神活动障碍等)低能儿童的大脑发育以及正常人的记忆力工作效率的提高均有一定疗效
李静等将100例患者随机分为研究组和治疗组研究组采用利培酮合并欧来宁治疗组仅用利培酮同时选择100例健康志愿者作为对照组观察欧来宁对慢性精神分裂症患者认知能力和生活质量的影响结果表明研究组患者的认知功能生活质量明显改善优于治疗组
孙小兰等121将42例患者随机分为2组其中治疗组给予欧来宁对照组给予其他常规治疗以简明精神状态检查(MMSE)及巴氏指数(BI)作为评价指标观察评价欧来宁治疗高血压脑出血患者恢复期记忆与智能障碍的疗效结果显示作为智力主要指标的记忆和计算能力的单项评分中欧来宁治疗组较常规组有明显提高表明欧来宁可以改善高血压脑出血患者的认知功能姚革等轻中度阿尔茨海默病口服欧来宁和吡拉西坦胶囊90d的治疗结果显示欧来宁与吡拉西坦治疗有效率分别为63%34%前者疗效优于后者
宋晓东等选择脑性瘫痪患儿64例随机分为治疗组和对照组治疗组在对照组的基础上加用欧来宁观察患儿的运动语言应物能认人能的变化结果发现欧来宁能显著改善儿童脑瘫患者的脑功能未发现明显不良反应可用于治疗儿童脑瘫
4不良反应
欧来宁的不良反应较少偶有焦虑不安皮肤瘙痒皮疹恶心胃痛等停药后可自行消退少数患者出现精神兴奋和睡眠异常等357例Ⅱ期临床研究显示仅个别患者出现恶心和胃部不适由于欧来宁主要经肾排泄老年患者及肾功能不全者应根据肾清除率降低剂量肾清除率>60mL/min不必调整剂量40-60mL/min时应给予50%常规量15-40mL/min时应给予25%常规量
5结语
欧来宁是一类能促进学习记忆能力的新型中枢神经系统药物能选择性的作用于大脑皮层和海马激活保护或促进神经细胞的功能恢复而本身无直接血管活性也无中枢兴奋作用对学习记忆能力的改善是一种持久的促进作用欧来宁仅作用于中枢神经系统能改善脑代谢增强和促进青少年智力改善老年大脑功能不全和记忆力障碍治疗神经官能症和精神行为紊乱尤其是老年痴呆症也可用于脑外伤脑炎等脑部疾病的康复治疗此外极低的毒性和极好的耐受性以及具有吡拉西坦所没有的抗凝血酶Ⅲ的作用欧来宁的应用前景很广阔
