“妹子”最早在古籍中出现时，并不是以一个词的形式。《礼记·丧大记》：“既正尸，子坐于东方，卿大夫父兄子姓立于东方，有司庶士哭于堂下北面；夫人坐于西方，内命妇姑姊妹子姓立于西方，外命妇率外宗哭于堂上北面。”这里“妹”与“子”完全是分离的，两者并无联系。
“妹子”独立成词，较早见于《敦煌变文集》：“妹子虽不端严，手头裁缝最巧。”这里的“妹子”则作“妹妹”的含义解。宋代以后产生的白话小说，沿用了“妹子”这一词语，侧面反映了宋元以后口语中“妹子”的使用频率不低。《三言二拍》、《西游记》等名著中，均多次使用“妹子”一词。
某些人认为“妹子”一词出自《三国演义》第六十六回刘备“孙权既以妹嫁我，却乘我不在荆州，竟将妹子潜地取去，情理难容！”一语，这是不正确的，首先，口语文化中的“妹子”一词如“辣妹子”等，其出现时间难以考证，未必晚于三国成书的元末明初时期；其次，此语中的“妹子”单纯指的是孙权之妹，并无其他意义