【固令】的意思_什么是固令

成份

主要成份：
为氯膦酸二钠，化学名为二氯亚甲基二磷酸二钠
其结构式为：

分子式：CH ₂Cl ₂Na ₂O ₆P ₂·4H ₂O
分子量：360.92

静脉输注仅适用于短期治疗。

氯膦酸盐主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸盐治疗过程中一定要维持足够的水份摄入。

必须保证足够的水量摄入，并应在治疗前和治疗期间监测肾功能和血清钙浓度。

输注氯膦酸盐后，不同患者维持临床可接受的血清钙浓度的时间长短有显著差异。必要时可重复输注以控制血清钙水平，或者，选择口服氯膦酸盐治疗。

• 肾功能正常的成年患者
氯膦酸盐静脉输注时，每日剂量为300mg（1支5ml安瓶），用500ml的盐水（氯化钠9mg/ml）或500ml的5%葡萄糖（50mg/ml）溶液稀释。配制好的溶液的输注时间至少2小时，连续输注几天直至达到正常血钙水平，通常在5天内即可实现。正常情况下，这种连续治疗不应超过7天。

• 肾衰患者
建议按照下述方法减少氯膦酸盐输注剂量：
肾衰程度肌酐清除率ml/min 剂量减少%
轻度 50-80 25
中度 12-50 25-50
重度＜12 50

不良反应

最常报告的与氯膦酸盐有关的不良反应为胃肠道反应，如恶心、呕吐和腹泻。有大约10%的患者发生。但这些反应通常是轻度的，且多发生于大剂量时。

在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的随机、安慰剂对照的临床试验中，对1079名患者进行了安全性评价，氯膦酸盐组发生的不良事件中，与安慰剂对照组相比，仅非重度腹泻明显更常见。

• 代谢及营养异常
常见：无症状的低钙血症。
罕见：有症状的低钙血症。

血清甲状旁腺激素水平升高，常常与血清钙水平降低有关。

曾观察到有血清碱性磷酸酶浓度改变，在有肝脏转移和骨转移的病人，血清碱性磷酸酶水平会升高。

• 呼吸系统、胸和纵隔异常
非常罕见：阿司匹林过敏哮喘患者发生呼吸功能损害。过敏反应表现为呼吸系统症状。

• 胃肠道反应
常见：恶心、呕吐和腹泻，通常较轻微。

• 肝胆异常
常见：转氨酶升高，但通常在正常范围内。
罕见：转氨酶升高超过正常范围两倍，不伴有肝功能损害。

• 皮肤和皮下组织异常
罕见：与过敏性皮肤反应表现相同。

• 肾脏和泌尿系统异常
罕见：肾功能损害（血清肌酐升高和蛋白尿）；重度肾脏损害，尤其是静脉快速输注高剂量氯膦酸盐后发生（剂量参见“用法用量”）。

禁忌

禁用于已知对二磷酸盐过敏的患者。不得与其它二磷酸盐同时使用。

注意事项

在氯膦酸二钠治疗期间，必须保持足量的液体摄入。静脉内输注氯膦酸二钠，或高钙血症患者或肾衰患者采用氯膦酸二钠治疗时，这一点尤其重要。

肾功能衰竭患者使用氯膦酸盐时应谨慎（见“用法用量”中的剂量调整）。

氯膦酸盐静脉给药剂量明显高于推荐剂量时可能会引起重度的肾功能障碍，尤其当输注速度太快时。

孕妇及哺乳期妇女用药

虽然动物实验中，氯膦酸盐可通过胎盘屏障，尚不清楚其是否可经乳汁分泌或通过人体胎盘而进入胎儿体内。此外，尚不知道氯膦酸盐是否会引起胎儿损害或影响生殖。因此，孕妇或哺乳期妇女不应使用氯膦酸盐，除非治疗益处明确超过全部风险。

儿童用药

尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

老年用药

对老年患者没有特殊的剂量建议。临床试验已包括了65岁以上的患者，此年龄组未报告有特别的不良反应。

药物相互作用

禁止与其他二磷酸盐同时使用。

氯膦酸盐与非甾体类抗炎止痛剂（NSAIDs）合用，最常见双氯芬酸，有引起肾功能不全的报告。

由于发生低钙血症的风险增加，氯膦酸盐与氨基糖苷类抗生素同时使用时必须特别谨慎。

曾有报告，氯膦酸盐与磷酸雌莫司汀同时使用时，磷酸雌莫司汀的血清浓度增加80%。

氯膦酸盐与二价阳离子可形成难溶复合物。因此，与含有二价阳离子的食物、液体或药物，如抗酸剂或铁制剂同时服用，氯膦酸盐的生物利用度将被显著降低。

药物过量

症状：

氯膦酸盐高剂量静脉给药时，有血清肌酐增高和肾功能不全的报告。

治疗：

药物过量时应采取对症治疗。必须保证足够的水量摄入，并监测肾功能和血清钙浓度。

药理毒理

药效学特性

氯膦酸盐化学上被定义为二磷酸盐，是天然焦磷酸盐的类似物。二磷酸盐对矿化组织，如骨，具有强烈的亲和性。体外研究表明它可抑制磷酸钙沉积，抑制其转化为羟磷灰石，延缓磷灰石晶体聚集成更大的结晶体，并减慢其分解。

但氯膦酸盐最主要的作用机制为抑制破坏骨的吸收。氯膦酸盐抑制几种不同方式的骨吸收。高剂量氯膦酸盐用于成长期大鼠会导致长骨干骺端增宽。

在卵巢切除的大鼠，3mg/kg的低剂量氯膦酸盐每周一次皮下注射即可抑制骨的吸收。药理剂量的氯膦酸盐对骨强度减低具有预防作用。氯膦酸盐的药理作用已经不同的骨质疏松临床前动物实验模型证实，其中包括雌激素缺乏所致骨质疏松。氯膦酸盐抑制骨吸收具有剂量依赖性，而对骨矿化或骨质的其他方面无破坏作用。氯膦酸盐亦可抑制实验性肾性骨质营养不良的骨吸收。

组织学、动力学和生化研究明确了氯膦酸盐在人体中有抑制骨吸收的作用。然而抑制骨吸收的确切机制尚未完全明了。氯膦酸盐可抑制破骨细胞的活性，降低血钙浓度，减少尿中排泌的钙和羟脯氨酸。氯膦酸盐可预防绝经前和绝经后妇女与乳腺癌相关的髋和腰椎骨的丢失。单独应用抑制骨吸收剂量的氯膦酸盐，未发现会对人体正常的骨矿化产生影响，已观察到可降低乳腺癌和多发性骨髓瘤患者骨折的危险性。氯膦酸盐可减少原发性乳腺癌的骨转移。在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的临床试验中，发现氯膦酸盐治疗与死亡率降低有关。

临床前安全性

• 急性毒性

单剂量研究中，口服给药后，小鼠和大鼠的LD ₅₀分别为]160mg/kg和20mg/kg。

小鼠和大鼠的急性毒性的临床征象包括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。在小种猪，240mg/kg静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性，可能是由低钙血症引起。

• 全身耐受性

进行了大鼠和小种猪为期2周至12个月不等的多剂量的毒理学研究。这些研究中有几例死亡报告。大鼠静脉给药的致死剂量为每天140及160mg/kg用药1～7天。小种猪每天静脉给予80mg/kg 7～13天后引起死亡前呕吐和衰弱。

毒性硏究中发现，氯膦酸盐会影响下述器官（括号内是观察到的变化）：骨骼（与氯膦酸盐药理作用有关的硬化）、胃肠道（刺激）、血液（淋巴细胞减少、对止血的影响）、肾脏（肾小管扩张、蛋白尿）及肝脏（血清转氨酶水平升高）。

• 生殖毒性

动物研究中，氯膦酸盐没有损伤胎儿，但高剂量可使雄性动物的生育力降低。对新生大鼠皮下注射氯膦酸盐一个月后，发现了类似于骨硬化病的骨骼改变，该改变与氯膦酸盐的药理作用有关。

• 潜在的遗传毒性和致癌性

氯膦酸盐未表现出潜在的遗传毒性。对大鼠和小鼠的研究中没有观察到致癌作用。

药代动力学

分布与清除：

氯膦酸盐的血浆蛋白结合率低，分布容积为20－50L。氯膦酸盐的血清消除表现为两个显著不同的时相：分布相半衰期约为2小时，而消除相却因氯膦酸盐与骨紧密结合而非常慢。氯膦酸盐主要经肾消除。在给药后几天内，吸收的氯膦酸盐约有80%出现在尿中。与骨结合的部分（约占吸收量的20%）排泄更慢，肾清除率约为血浆清除率的75%。

患者体内的特性：

因为氯膦酸盐影响骨，氯膦酸盐的血浆或血液浓度与治疗活性或药物不良反应之间并无明确的关系。除了能使氯膦酸盐肾清除降低的肾功能不全外，药物动力学过程不受与年龄、药物代谢或其它病理状态有关的任何已知因素的影响。

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