保护皇后
邓氏是新野的豪强大户，邓奉的叔叔邓晨是刘秀的二姐夫，公元22年（地皇三年），邓晨随刘演、刘秀兄弟起兵反抗王莽，邓奉也在家乡联络四方豪杰伺机起兵。公元23年（地皇四年）九月，王莽被杀，天下大乱，邓奉聚众起兵，占据了淯阳县（今河南省新野县东北）。
公元23年（更始元年）九月，刘秀防止刘玄迫害他的家属，让妻兄阴识带着阴丽华回老家避难。回到南阳后，因为邓刘两家是姻亲，阴识就带着家属到邓奉军中寻求保护，邓奉热情的接待了阴氏一家，将阴氏一门老小安置在自己的府邸里，不仅派兵严加保护，而且在生活上对他们照顾的无微不至。从此，阴家一门老小在邓奉的精心照顾之下，终于过上了安生日子。
公元25年（建武元年），刘秀在鄗县（今河北柏乡县北）称帝后，派遣侍中傅俊到南阳郡迎接阴丽华，邓奉也率部加入汉军，此后累功升为破虏将军。
南阳叛乱
公元26年（建武二年）八月，南阳郡堵乡县（在堵阳附近，堵阳在今河南方城县东）人董訢聚众作乱，捉住了南阳郡太守刘驎，据城反叛。复阳县人许邯也起兵于杏聚，以声援董訢。刘秀急令大司马吴汉为主将，扬化将军坚镡、右将军万修为副将，率领汉军主力十余万掉头南下，驰援南阳平叛。吴汉虽在军事上节节胜利，连续收复宛城、涅阳、郦县、穰城、新野等地，但他纵容部下掠夺乡民，搞得民怨沸腾。
由于物资、粮草全部被邓奉洗劫一空，吴汉被迫率部南撤，万修也于此时病死军中，只剩下坚镡困守宛城。邓奉乘机分兵四处，陆续击破汉军其他各部，很快就控制了南阳郡的大部分地区。不仅如此，他还与周边的延岑的汉中流民军、董訢的南阳流民军、更始政权残部、楚黎王秦丰联合起来，互通声气，结成了联盟。
岑彭进入南阳郡境内之后，首先击破了杏聚迫降了许邯，又挥师南下，进兵堵乡，前去围攻董訢。邓奉闻报，亲率一万余人来援，双方激战于堵乡城下。邓奉、董訢的部下，都是南阳郡的精兵，勇猛异常。尤其是邓奉的部下，都是沙场百战之兵，锐不可当。这一仗，汉军大败，建义大将军朱祐被俘。因为朱祐和邓奉及他的叔叔邓晨早年就相识，因此邓奉没有伤害朱祐，反而待如上宾。
投降被杀
公元27年（建武三年）三月，在消灭了西线的赤眉军之后，刘秀亲率主力汉军南下征讨邓奉。由于刘秀御驾亲征，汉军士气大振。邓奉战败从堵乡逃到淯阳，董訢投降。邓奉再败，退至小长安聚。刘秀率诸军紧追。四月，邓奉知道形势已经不可挽回，决定投降，于是他就请朱祐请出来，然后脱掉上衣，光着上身由朱祐押着他一起来到刘秀大营中请罪。
