红细胞动力学,
造血细胞动力学是从定量方面研究机体造血组织中造血细胞群体增殖、分化、成熟、分布和死亡的动态变化,以及它们在生理和病理情况下对体内、外调节因素所产生的反应。机体内
红细胞生成经历了
造血细胞的增殖及分化原红细胞到
晚幼红细胞和骨髓网织红细胞的增殖及成熟和网织红细胞释放到外周血最后成熟为红细胞的动力学过程。在生理情况下每天有一定数量的
红细胞生成,也有等量的红细胞被破坏。
1.多能干细胞1961年,Till和Mclulloch发现将正常小鼠的
骨髓细胞输注给致死剂量化疗的小鼠,8~10天后受者小鼠脾脏上可以生成由骨髓红系、粒系和巨核细胞系的细胞组成的脾结节。Becker用标记
染色体证明每个脾结节中全部细胞均起源于单一的细胞因此称这种脾结节生成细胞为造血干细胞或多能造血干细胞(pluripotentialhematopoieticstemcell)。多能造血干细胞具有很强的增殖能力,且具有多能性分化的能力,造血干细胞通过不对称性有丝分裂,一方面维持自我数目的不变另一方面不断产生各系祖细胞。
2.CFU-S的增殖动力学细胞增殖动力学是指用时间和数量来研究细胞群体增殖、分化和死亡的过程。细胞的增殖是通过细胞的分裂进行的。细胞周期是指以一次细胞分裂结束后开始,到下一次分裂的终末经历的整个过程。在细胞周期各时相的过程中顺序地进行着一系列特定的生化代谢。
(1)G1期:一般指细胞分裂完成子细胞形成开始到细胞DNA复制之间的间隙,故又称复制前期G1期DNA为二倍体含量。在G1期细胞内主要进行RNA和蛋白质的合成以及与DNA复制有关的代谢的准备G1期可持续数小时数十小时或数天,甚至数月之久。
(2)S期:从细胞由DNA复制开始,到DNA复制完成,DNA含量从二倍体连续增加到4倍体。S期时限6~8个h。
(3)G2期:从DNA复制完成,到细胞开始进入分裂期之间的间隙。G2期DNA含量为4倍体。此期细胞内进行微管蛋白合成以及
线粒体的DNA合成,G2时限变化较大,易受各种因素影响。
(4)M期:为细胞分裂期,一般0.5~2h。
3.红系祖细胞BFU—E(burst-formingunit-erythroid,红系爆式形成单位)为早期红系祖细胞,需在体外培养14~20天,才能形成集落。每个集落含有上百到上万个有核细胞。BFU-E形成的集落较大,形状像一颗炸开的礼花。爆式集落中可见到
巨核细胞、中性或
嗜酸性粒细胞及
单核巨噬细胞等因此设想早期BFU-E是双向或多向的祖细胞,与CFU-S相接近。BFU-E的生长也依赖
红细胞生成素。
CFU-E(colonyformingunit-erythroid,红系集落形成单位)是红系中最晚的祖细胞,在体外培养体系中的生存和增殖都需要EPO。CFU-E接近可辨认的原
红细胞。人的CFU-E体外培养7天便可形成8~64个有核
红细胞组成的集落。正常人骨髓中CFU-E与BFU-E之比为5∶1~10∶1。
4.红系细胞生成的动力学参数根据
骨髓各阶段细胞的分裂指数以及放射性核素体外掺入法测定的DNA合成时间,推算人的骨髓红系细胞周期时间分别为:原、早幼
红细胞各为20h中幼红细胞约为2h晚幼红细胞不具有合成DNA的能力因此属非增殖性细胞。在整个过程中,细胞的分裂指数为3~5次,推算从
红细胞生成到新的网织红细胞从
骨髓中排出约需要5天的时间。
5.
红细胞的成熟红细胞的成熟始于细胞质中
血红蛋白合成。随着红系细胞不断的成熟,每个有核细胞中
血红蛋白的含量不断增加而RNA含量却不断减少。刚从
造血干细胞分化而来的人原
红细胞中的
血红蛋白的含量几乎为零。在以后的成熟过程中,细胞内的
血红蛋白含量逐渐增加到14.4pg。经过一次细胞分裂后,虽然细胞中
血红蛋白含量减少了一半,但是经过一个细胞周期以后,细胞中的血红蛋白含量又由7.2pg增加到21.6pg细胞中的血红蛋白对
红细胞的分裂期具有决定性的影响当中、晚幼红细胞分裂后的子细胞中血红蛋白含量超过13.5pg时,细胞就失去了继续分裂的能力而成熟为晚幼红细胞并进入脱核阶段。在
红细胞成熟过程中,DNA和RNA合成逐步减低以至消失
在形态学方面随着细胞的成熟,核糖体逐渐减少,细胞器又逐渐退化消失由于细胞连续分裂以及胞核的变小、浓集和消失细胞胞体相对增加。
6.
红细胞脱核和释放晚幼红细胞的脱核在生物学和形态学上与细胞分裂相似脱核可看做两个不等分的分裂。一部分是
网织红细胞,一部分是不分裂的浓缩的核。在脱核之前晚幼
红细胞的波状运动增加经过几次收缩,把核挤到胞质一极而后脱出。脱出的裸核大部分为
巨噬细胞所吞噬,或在
脾脏裂解溶解。
成熟
红细胞的释放是骨髓红细胞造血的最后一个过程。电镜观察证明
红细胞是通过骨髓的窦壁,内皮细胞联合处的胞质而入血的当
红细胞进入血窦时易变形胞质先进入,胞核留在血窦外。红细胞进入血窦后,内皮细胞即收缩而使血窦孔闭合。低氧状态下可以引起
骨髓窦壁的扩张和血流量增加,外周血中偶尔见少量有核
红细胞逸出。
7.
红细胞破坏正常的红细胞生存时间为100~130天。因此体内
红细胞每天1/120被破坏,6.25g
血红蛋白分解,同时又有相应量红细胞及血红蛋白的生成,以保持体内红细胞数量的动态平衡红细胞的生理破坏主要由于衰老所致。
红细胞衰老时,红细胞内己糖激酶、
磷酸葡萄糖异构酶等逐渐失去活力,使依赖这些酶的代谢过程减弱。
红细胞存活60天后三磷腺苷(ATP)含量开始降低因而导致能量代谢的障碍。衰老
红细胞渗透脆性增加,可变形性减少在形态上逐渐由盘形变成球形。这些衰老的红细胞在
血循环中受血流的冲击或红细胞受
机械性损伤而发生破碎,最后被单核巨噬细胞或中性粒细胞吞噬或由于各种因素使红细胞膜受损失渗透性改变而引起红细胞溶解。正常时,衰老的
红细胞约10%在血管内被破坏,其中脾脏起着重要的作用。除
脾脏外,肝脏也是破坏
红细胞的主要场所之一。其他器官中的单核巨噬细胞也有清除异常
红细胞的能力,但效率较小。
8.
红细胞的生成调节在生理情况下,循环红细胞的总量通过对红细胞生成速率的
反馈调节而维持衡定,在
造血干细胞到成熟红细胞之间,构成了互相联系、互相制约的一个复杂的动态平衡。在
红细胞生成中,
红细胞生成素起着重要的作用。
红细胞生成素(erythropoietin,简称EP)为分子量6万~7万的糖蛋白。在
血清蛋白电泳中,EP位于α球蛋白的区带上EP对
红细胞造血的作用主要是:①刺激前期红系定向干细胞的增殖;②促红系定向干细胞向原红细胞分化;③刺激骨髓幼稚红细胞增殖这3个作用均受上述过程终末产物的负反馈制约。雄激素可刺激EP的产生增多,并刺激正铁血红素合成,同时有增加EP敏感细胞数目的作用,促使G0期的CFU-S进入DNA合成期的作用。此外,也可直接作用于
红细胞生成。大剂量的雌激素有抑制EP生成的作用。雌激素可能通过减低造血干细胞对EP的反应抑制
红细胞的生成。
一般认为初抵高原时
红细胞增多与脾脏收缩、释放出储存的红细胞至外周血液中有关。久居高原
红细胞增多与高原地区氧压减低、处于缺氧状态,以及与下列因素有关:
(1)
红细胞2,3-二磷酸甘油酸水平增加:氧解离曲线右移,可使动脉血氧饱和度减低,有利于血液向组织释放氧。
(4)骨髓中
红细胞生成增多:以代偿缺氧的一种适应机制,以增加携氧能力保证组织对氧的需要。
但
红细胞增多有一定生理范围,过度增生可引起
血容量增加、血浆容量相对减少血液黏度增加血流缓慢。这些情况又使血液氧合作用减少组织缺氧,心脏负担增加,由
生理反应转为
病理状态。在慢性缺氧环境中,动脉血氧饱和度下降,又可刺激
红细胞生成素大量生成,使红细胞过度增生,又使红细胞内2,3-二磷酸甘油酸过量增加,使肺部摄氧困难,动脉血氧饱和度进一步下降,形成恶性循环,终于发展为本病。