洪武二十八年，明太祖朱元璋亲自册立朱高炽为燕世子。当时明朝秦王、晋王、燕王、周王的四个世子，都由明太祖亲自教试。有次，太祖命四位世子分阅卫士，燕世子最後归还。询问后，对曰：“寒甚，士方食。”太祖於是大喜。之後命其阅章奏，择可施行者报命，更得到太祖喜爱。

明成祖发动靖难之役后继位，商议立储。武臣多称二子朱高煦多有跟从征战功劳，应该为皇储，唯独金忠称其不可。朱棣犹豫不决，於是召内阁首辅解缙商议，解缙称应该立嫡以年长（朱高炽），并称：“好圣孙。”（意指朱高炽之子朱瞻基）。朱棣又密问黄淮，淮亦称：“长嫡承统，万世正法。”於是又召问尹昌隆，尹昌隆对答与黄淮相同，朱棣心意遂决。

永乐六年八月，朱棣下诏称迁都北京，并将于次年去北京，而命皇太子朱高炽监国。同年冬十一月，命丘福、蹇义、金忠、胡广、黄淮、杨荣、杨士奇、金幼孜等兼辅导皇长孙。

次年春正月，敕令皇太子监国。除了文武除拜、四裔朝贡、边境调发的事情转上请行在（北京），其馀其他常务都不必启奏，而由太子直接处理。命吏部尚书兼詹事府詹事蹇义、兵部尚书兼詹事金忠、左春坊大学士兼翰林侍读黄淮、左谕德兼翰林侍讲杨士奇辅导监国。而命学士胡广，侍讲杨荣、金幼孜及户部尚书夏原吉等扈从明成祖北上。

同年二月，朱棣离开南京；次月抵达北京。都御史虞谦、给事中杜钦奉命巡视两淮，启奏颍川军民缺食，请发廪赈贷。朱高炽遣人驰谕立即发廪赈贷。此外赞善王汝正每次都向皇太子论说赋诗，朱高炽问杨士奇诗文高低，杨士奇则称诗文只会丧失志气，而读两汉诏令亦可观。其为政简明，平时刻苦与学习。永乐八年十月，朱棣返回南京，朱高炽完成第一次监国。

永乐十一年，朱棣北上北京，皇太孙朱瞻基跟随，命尚书蹇义、学士黄淮、谕德杨士奇及洗马杨溥等辅导太子监国。次年三月，朱棣开始北征瓦刺，同年六月班师，驻跸沙河，太子遣兵部尚书金忠等齎表往迎。

同年八月，朱棣抵达北京，因太子所遣使迎车驾缓，且书奏失辞而大怒，称：“这是辅导者的过错。”汉王朱高煦再次进谗，朱棣於是派遣使者逮捕尚书蹇义，学士黄淮，谕德杨士奇，洗马杨溥、芮善及司经局正字金问等抵达，中途又下旨宽恕蹇义回南京，而黄淮先至北京下狱。此日，杨士奇与金问抵达，朱棣称：“杨士奇姑且宽恕了。我却不能识别金问，你怎麼侍奉东宫的？”命法司逮捕询问。之後召杨士奇，问东宫的事情。杨士奇叩头称太子孝敬诚至，凡是出问题的都是臣等罪过。於是朱棣下杨士奇入诏狱。不久，特别宽恕并恢复原职。金问因词语牵连杨溥，杨溥也一同下狱。之後有人问朱高炽：“殿下你知道有人在谗言么？”朱高炽称：“我不知道，只知道做臣子的责任。”

永乐十三年秋九月，直隶盐城县有飓风，海水泛溢，伤民田二百一十五顷。太子命减少田租一千一百七十馀石。之後朱棣回朝，结束第二次监国。

永乐十五年春三月，朱棣再次上巡北京，命吏部尚书兼詹事蹇义、翰林学士兼谕德杨士奇、侍读兼赞善梁潜辅佐太子朱高炽监国。同年七月，赐皇太子《务本之训》。太子监国时期，视朝之暇，手不释卷，被服宽博，如同儒者。

同年夏五月，朱棣杀赞善梁潜、司谏周冕。因为当时太子监国，朱棣不时生病，况且北京南京相隔数千里，小人多偷偷依附汉王朱高煦，屡次诬陷朱高炽。而当时侍从监国的大臣，朝夕惴惴不安，人都无法自保。当时有陈千户曾经擅取民财，事情被发现后，太子朱高炽令谪交趾立功。数日后，复念其军功，宽恕了他。於是又有人进谗给朱棣称：“皇上所谪的有罪之人，太子都曲意宽恕了。”朱棣於是逮捕陈千户杀之。并以梁潜、周冕，而一并逮捕下狱，均被处死。

六月，朱棣派遣礼部左侍郎胡濙巡江、浙诸郡，面奏后，朱棣称：“人们都说东宫多有政失，当今抵达京师后，可以多留几天，试图观察一些，然後密奏过来。‘奏’字需要大写，晚上到的时候我就会看的。”胡濙抵达京师后，随朝觐见并记录各种政事，并将其所见到的诚敬孝谨七事写入密疏呈上朱棣。朱棣读後大悦，於是自此不再怀疑皇太子。

永乐十八年秋九月己巳，北京宫殿修成，朱棣命户部尚书夏原吉召太子朱高炽、太孙朱瞻基在十二月终抵达北京。其在离开北京时，拜谒凤阳皇陵，并途径山东，恰遇饥荒，即令布政司发粟赈灾。十九年，朱棣回南京，第三次监国结束。

永乐二十年春三月，朱棣再次亲征漠北，同年秋九月，返回京师，期间朱高炽再次负责监国。

永乐二十一年五月，常山中护卫总旗王瑜举报，称：“常山中护卫指挥孟贤纠合羽林卫指挥彭旭等，举兵将推赵王朱高燧为主，而计谋不利於上及皇太子的事情。”朱棣命急忙逮捕，遂召太子朱高炽、赵王朱高燧以及文武大臣，朱棣在右顺门亲自询问。当时，朱棣因生病而多不视朝，朝廷内外诸多事悉启奏太子处分。太子往往裁抑宦官侍卫，宦官黄俨、江保尤其被疏斥。黄俨於是每天都在朱棣面前诋毁朱高炽，并与朱高燧素来要好，私下经常勾结。钦天监官王射成与孟贤密，对他说：“观天象，当有易主之变。”。於是众人与山左护卫老军马恕、田子和，兴州後屯卫老军高正，通州右卫镇抚陈凯等密谋，将献毒药给朱棣。待朱棣病死后，即以以兵劫内库兵仗符宝，分兵执府部大臣。高正伪造遗诏，交付给中官杨庆养子，其中包括废皇太子，而立赵王高燧为帝。商议确定后，高正密告其甥王瑜。王瑜力阻不听，於是只好上告。朱棣在看完伪造的诏书后震怒，立即逮捕杨庆养子诛杀，并对朱高燧称：“这是你设计的吧？”朱高燧颤栗无法说话，朱高炽则为之解说，称：“高燧必然不会参与这个计谋，这是下面人所做的。”朱棣於是命文武大臣及三法司鞫治，群臣奏孟贤等所犯大逆，且有显实，当一并处以极刑。之後王射成、孟贤等人下诏狱论死。

永乐二十一年八月，朱棣再次北征，同年十一月返回京师，期间朱高炽再次负责监国。

永乐二十二年三月，朱棣朝议北征。同年四月，诏令太子朱高炽再次监国。同年七月，朱棣在榆木川驾崩，大学士杨荣、少监海寿奉遗命驰讣太子。

得知朱棣去世消息。朱高炽恸哭昏绝，强起拜受，派遣皇太孙朱瞻基出居庸关，抵达开平迎梓宫。

临行前，朱瞻基启奏称：“外出应当有封章，非印识无以防伪。”朱高炽称是，但来不及新制。杨士奇称：“殿下还没有公布去世，有事情仍应当用常用之宝。其东宫小图书，可暂时借用。这只是一时权宜之计，归还后再还给就是。”朱高炽随即取出并交付给朱瞻基，称：“有事情的话就用此封相识，不久就当归你了，你可以自己留著了。” 朱瞻基走後，朱高炽对杨士奇称：“以前父亲远行时，储位久而未定，谗言议论喧腾。现在已经交付了，那谗言议论又何去何从了！”

朱瞻基奉大行柩至郊，朱高炽及亲王以下文武群臣皆衰服哭迎。至大内，奉安於仁智殿，加敛奉纳梓宫。同年八月十五日，朱高炽继位，为明仁宗，大赦天下，以次年为洪熙元年。