封东平王
镇守下邳
司马楙善于阿谀奉承,曲意事奉杨骏。元康元年(291年),杨骏被诛杀,司马楙依法该判死罪,因与东安公司马繇关系好,而没有获罪。不久,司马楙升任大鸿胪,加任侍中。司马繇想独揽朝政,但与汝南王司马亮不和。司马亮以司马繇讨伐杨骏不坚决为由,免去司马繇和司马楙等人的官职,打发司马楙前往所封国。司马楙于是经营财货,奢侈超越制度。永宁元年(301年),赵王司马伦篡位,征召司马楙回朝。当时各诸侯王都纷纷起兵讨伐司马伦,司马伦任命司马楙为卫将军、都督诸军事。同年司马伦兵败被杀,司马楙遭到免官。齐王司马冏辅佐朝政时,司马繇再次担任仆射,推举司马楙担任平东将军、都督徐州诸军事,镇守下邳。成都王司马颖辅佐朝政时,提拔司马楙为卫将军。
欲杀苟晞
适逢晋惠帝司马衷向北征讨,任命司马楙为车骑将军,都督职务依旧,派他率军奔赴邺城。荡阴之战,东海王司马越跑到下邳,司马楙不接纳他,司马越于是回到自己的封国。晋惠帝巡视西部后,司马越聚集军队准备迎接晋惠帝,司马楙很是恐惧。长史王修献策说:“东海王在宗室中地位重要,如今将要做出义举,公应该把徐州授给他,这是克制谦让的美事。”司马楙采纳王修建议,于是自认秉承皇帝旨意都督兖州刺史、车骑将军,上表报告晋惠帝。当时晋惠帝在长安,派遣使者刘虔前去授职。
司马楙担心兖州刺史苟晞不避让自己,于是给刘虔兵士,让他以诏书名义诛杀苟晞。苟晞当时已经辞去官职,司马楙在州中不断地寻求苟晞,郡县无法忍受他的命令。范阳王司马虓派苟晞回到兖州,调任司马楙为都督青州诸军事。司马楙不接受命令,背着山东诸侯,与豫州刺史刘乔相勾结。司马虓派遣部将田徽攻打司马楙,司马楙兵败,逃回自己的封国。晋惠帝回到洛阳,司马楙于是前往宫阙。