锅岛氏在直茂时代开始掌握龙造寺氏的实权，但仍未取得龙造寺氏。1600年关原之战期间出兵支持石田三成的西军，但是返回九州时被西军的立花宗茂攻击因而保留领土。1607年龙造寺高房在江户去世，一个月后政家亦去世，虽然仍有高房遗儿伯庵出家，但是龙造寺氏基本上已经断绝，这个时候锅岛胜茂才正式成为藩主，成为35万7千石的大名。1613年幕府正式承认锅岛氏大名身份。
由于佐贺藩接近长崎的荷兰商馆，因此每年要与福冈藩调动驻守部队[1]，监视荷兰人行动。1808年因英国军船Phaeton号冒认荷兰商船进港，而佐贺藩在事件中则处理不当，而被幕府斥责。
幕末时菁积极发展新兴西洋工业。1849年，日本第一所制铁工场落成，1855年建成后长崎海军传习所，派遣藩士学习。而佐贺藩对于幕府不稳的形势处于傍观的态度，直到锅岛直大表明支持反乱军才正式出兵。当明治政府成立时，不少藩士被新政府录用，包括了副岛种臣、江藤新平、大隈重信[2]、大木乔任、佐野常民等，因此与萨摩藩、土佐藩及长州藩合称“萨长土肥”。
1871年因废藩置县的关系，成为了佐贺县。1884年藩主成为了侯爵中的华族。