2006年，李毓芬因与邓超、殷桃、张晨光共同出演现代情感剧《新昨夜星辰》而出道演艺圈。 2008年，李毓芬参加了上海东方卫视举办的《我型我秀》综艺比赛；同年，李毓芬又与徐熙媛、何润东、黄晓明合作出演了根据内地作家明晓溪同名小说改编的都市言情剧《泡沫之夏》，李毓芬在剧中饰演了欧心雅；此外，李毓芬还与方炯镔搭档主演了爱情网络剧《草食男vs肉食女之恋爱营养学》。 2010年，李毓芬与宋米秦、郭雪芙组成Dream Girls团体正式进军歌坛。 2011年，李毓芬随Dream Girls发行了首张团体EP《美梦当前》；随后，李毓芬又与胡宇崴、朴信惠、邵翔合作主演了根据日本漫画家畑健二郎的同名漫画改编的都市偶像剧《旋风管家》，李毓芬在剧中饰演了温柔成熟的神秘女仆玛莉亚；同年，李毓芬还在与邱泽、柯佳嬿、李沛旭共同主演的都市爱情剧《小资女孩向前冲》中饰演了美丽有心计的郑凯儿。