凝血功能障碍是指凝血因子缺乏或功能异常所致的出血性疾病。 分为遗传性和获得性两大类。 1.遗传性凝血功能障碍一般是单一凝血因子缺乏，多在婴幼儿期即有出血症状，常有家族史。 2.获得性凝血功能障碍较为常见，患者往往有多种凝血因子缺乏，多发生在成年，临床上除出血外尚伴有原发病的症状及体征。 血友病(hemophilia)是最常见的一组遗传性凝血因子缺乏症，可分为血友病甲(因子Ⅷ促凝成分即Ⅷ缺乏)及血友病乙(因子Ⅸ缺乏)两型。因子Ⅷ：C及因子Ⅸ的生物合成基因均位于X染色体，故称X?链疾病，两者均为X染色体伴性隐性遗传，男性发病，女性传递。女性携带者虽有不同程度的因子Ⅷ：C或因子Ⅸ活性减低，但一般无出血症状。约1/3患者查无家族史，可能是家族中男性少或隔代遗传而被忽视，也可能是基因突变所致。 （一）临床表现 主要表现为出血，以软组织、肌肉、负重关节出血为特征。通常自幼儿期即有出血倾向，轻型可在青少年甚至成年才被诊断。出血症状出现越早，病情越重。患者可表现为轻微外伤或手术后严重出血，往往在拔牙或小手术时出血不止。少数患者以此为首发症状。出血可持续数小时甚至数周。出血程度与血浆因子活性(浓度)相关。虽然正常止血所需的因子Ⅶ或Ⅸ的活性为25%，但有症状者其因子活性往往低于5%。临床上依据因子活性将血友病分为重型、中型、轻型及亚临床型。出血部位以四肢易受伤处最多见，可出现深部组织血肿,血肿大者可压迫附近的神经如：股神经、正中神经、尺神经引起疼痛及麻痹症状；压迫血管可发生坏疸。颈部、喉部软组织出血可因呼吸道阻塞而窒息。腹膜后、肠系膜出血可有腹痛。重症者可出现鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、血尿，出血过多者可引起贫血。关节腔反复出血见于重症患者，多发生在轻微损伤后，亦可自发出血。可有局部肿胀、疼痛、压痛、急性症状持续3～5天，出血停止后约经数周积血逐渐吸收可不留痕迹。若日久不吸收可致滑膜炎，反复出血可致关节僵硬，最后导致永久性关节破坏、骨质疏松、关节活动受限、变形、附近肌肉萎缩，致成残疾。最常受累的关节在婴幼儿期为踝关节，儿童及成人为膝关节。 ◇血友病甲、乙凝血因子缺乏与出血程度的关系 血友病甲和乙可在新生儿期发病，但大多在2岁时发病。前者出血程度的轻重与其血浆中的Ⅷ:C活性高低有关：活性为0～1%者为重型，患者自幼年起即有自发性出血、反复关节出血或深部组织(肌肉、内脏)出血，并常导致关节畸形；2%～5%者为中型，患者于轻微损伤后严重出血，自发性出血和关节出血较少见；6%～20%者为轻型，患者于轻微损伤或手术后出血时间延长，但无自发性出血或关节出血；20%～50%为亚临床类型，仅于严重外伤或手术后有渗血现象。 血友病乙型的出血症状及轻重分型与血友甲相似，因子Ⅸ活性少于2%者为重型，很罕见；绝大多数患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。 （二）实验室检查 本病主要为内源性途径凝血障碍，故出血时间、血小板计数及形态、PT、TT、血管性血友病因子相关抗原(vWF：Ag)均正常。APTT延长，凝血活酶生成不良。鉴别两型可做凝血活酶生成时间纠正试验。测定Ⅷ∶C及因子Ⅸ活性(Ⅸ：C)，以估计其在血浆中的浓度。 （三）诊断 根据典型的临床表现和实验室的APTT、凝血活酶生成试验及纠正试验、凝血因子活性测定，血友病甲、乙的诊断和鉴别不难。但需与因子Ⅺ缺乏相鉴别，后者是常染色体不完全隐性遗传，男女均可患病，父母均可传递，临床出血症状较轻。依据凝血活酶生成不良，正常吸附血浆及正常血清均能纠正，以及血浆因子Ⅺ活性减低或消失可以鉴别。此外尚需与血管性血友病及循环中有抗凝物质存在(因子Ⅶ、Ⅸ抑制物)加以鉴别，后者出血症状与血友病相同，但无家族史及性别、年龄限制且凝血异常不能被少量正常血浆纠正。 （四）治疗 1．补充凝血因子对血友病的出血原则是补充所缺乏的凝血因子，使其血浆因子浓度提高到止血水平。一般可用新鲜血浆，严重出血必须外科手术，或心力衰竭者宜用抗血友病球蛋白浓缩剂、冷沉淀物或凝血酶原复合物浓缩剂(含因子Ⅸ、X、Ⅶ、Ⅱ)。 2．DDAVP是一种人工合成的抗利尿激素的同类物质，有抗利尿及动员体内贮存因子Ⅷ的作用，主要用于轻症血友病甲患者，临床常用0．3～0．5μg/kg加入生理盐水20～30mL内静脉注射，也可用高浓度1μg/kg作滴鼻用，每12小时一次即可。 3．抗纤溶剂能保护已形成的血凝块不溶解，可用于口腔伤口及拔牙时止血，抗纤溶剂往往与补充疗法并用，常用6—氨基己酸4～6g每日4次，日总量20～25g，至拔牙术后72～96小时。也可用对氨甲苯酸(PAM BA)每次100～200mg加入葡萄糖液内静脉推注或滴注。止血环酸。应注意引起血尿，在尿道内形成小血凝块可致尿路阻塞的危险。 4．局部止血深部组织血肿和关节出血应避免活动，卧床休息，将患肢置舒服位置。反复出血者应注意置肢体于功能位置，局部用冰袋或绷带压迫、固定。出血停止局部血肿消失后可适当活动。 血管性血友病(von willebrand disease，vWD)是一种遗传性出血性疾病，其临床特点为自幼即有出血倾向，出血时间延长、血小板粘附性减低，对瑞斯托霉素诱导的血小板凝集功能减弱或不凝集。血浆中von willebrand因子(vWF)缺乏或分子结构异常。 正常人血浆因子Ⅷ由低分子量的因子Ⅶ∶C和高分子量的vWF所组成蛋白复合物。本病患者的基本缺陷是vWF合成有障碍，因而出现血小板粘附性降低、血小板对瑞斯托霉素不发生凝集反应，半数以上患者Ⅷ：C也下降。目前认为vWF为血管内皮细胞产生，故推测本病的病变可能在内皮细胞。本病是常染色体显性遗传，个别亚型呈隐性遗传，男女均可罹病，双亲均可传递，也有双亲均无症状者。 （一）临床表现为出血，一般以皮肤粘膜出血为多见，有鼻衄、牙龈出血、皮肤瘀斑、月经过多，严重者可有胃肠道出血、血尿、外科手术后出血不止及产后大出血。关节及肌肉出血甚少见。出血症状最常发生于婴幼儿期，少数病人至成年后才出现出血症状，出血程度随年龄增长逐渐减轻。 本病最有意义的诊断依据为：出血时间延长、血小板粘附功能降低，瑞斯托霉素诱导的血小板凝集减低或不凝集，而对其他诱聚剂反应正常。血浆因子Ⅶ∶C和vWF∶Ag浓度降低或vWF结构异常。若同时伴出血症状及家族史者有助於确诊。依据遗传方式、临床表现及实验室检查可将本病大体上分为三型：①I型：最常见，为常染色体显性遗传，主要表现为vWF量减少，vWF多聚体结构基本正常；②Ⅱ型：通常亦为常染色体显性遗传，vWF多聚体有结构及功能异常，本型又可分为ⅡA、ⅡB、ⅡC等亚型；③Ⅲ型为重型，常染色体隐性遗传，患者vWF抗原及活性均极低或缺如。本病须与血友病甲(因子Ⅶ：C减少而vWF：Ag正常)、血小板无力症(血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa缺乏、血小板对多种诱导的聚集率降低)等相鉴别。 （二）治疗轻症患者可采取局部止血措施和(或)用DDAVP治疗，该药可促使因子Ⅶ释放入血循环，提高正常人或轻型病人血浆因子Ⅷ浓度。出血严重者应补充因子Ⅷ、新鲜血浆或全血；有条件可用冷沉淀物和新型vWF制剂，后者富含vWF，可用于所有遗传性vWD患者。反复月经过多者也可口服避孕药，抑制月经。因子Ⅶ浓缩制剂中缺少vWF多聚体，难能纠正本病的出血，故不作首选。本病禁用阿司匹林、潘生丁、保泰松及低分子右旋糖酐等影响血小板功能的药物。 维生素K在凝血过程中起重要作用，缺乏时可引起维生素K依赖性凝血因子(凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ和X)缺乏，这些因子，需由维生素K参与，在肝合成，通过细胞膜释放至细胞外。严重缺乏时常出现自发性出血。 维生素K可分为K1(天然产物，来源于绿叶蔬菜)、K2(由寄生于小肠或结肠内的细菌合成)和K3(人工合成)。人体对维生素K的需要量每日约1μg/kg，婴儿每日仅需1μg。维生素K在肠道吸收需要胆盐帮助，吸收后的维生素K在肝细胞微粒体环氧化酶作用下转化为活化的环氧化物(环氧化叶绿醌)，又在微粒体还原酶作用下还原为维生素K；此氧化还原过程有助于微粒体内羧基化酶将维生素K依赖因子前体中的谷氨酸转化为γ?羧基谷氨酸，促使依赖维生素K凝血因子的生成。故当维生素K缺乏时将影响维生素K依赖因子的合成。 维生素K缺乏有三个主要原因：①食物摄入不足；②胆盐缺乏所致吸收不良见于完全阻塞性黄疸，胆道手术后引流或瘘管及长期口服抗生素使肠道细菌群受抑制等；③口服与维生素K有拮抗作用的抗凝剂如：香豆素类可使环氧化叶绿醌积聚，不能还原为维生素K。或长期口服抗生素使肠道细菌群受抑制致维生素K合成减少。 临床常表现为皮肤瘀点、瘀斑、粘膜出血，程度一般较轻。此外，外伤、手术后渗血、血尿、月经过多及胃肠道出血亦常发生。未见深部组织出血及关节出血者。 实验室特点为PT延长，APTT延长，TT正常。因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X活性测定对确诊帮助较大。 治疗首先应解除引起维生素K缺乏的各种原因或治疗原发疾病，积极补充维生素K。但口服维生素K25～100mg吸收不佳。肌注可使严重维生素K缺乏者，产生血肿，故对有出血倾向者可缓慢静注维生素K10～15mg，如病因不能除去，可能需每月注射一次。 肝在凝血因子的合成及代谢中起重要作用，除组织因子和因子Ⅳ(Ca2+)外其它凝血因子几均在肝内合成。已知的有纤维蛋白原、凝血酶原，因子Ⅶ、X、Ⅸ、V及部分因子Ⅷ等；因子Ⅺ、Ⅻ，Ⅷ合成部位尚未肯定，在严重肝病时大多数凝血因子在血浆水平有所下降。同时肝还可以合成纤溶酶原及纤溶酶原激活物的抑制物。产生抗凝血因子(抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S)。肝尚清除纤溶酶、活化的凝血因子及纤维蛋白(原)降解产物。当肝脏疾病时这些凝血物质尤其是维生素K依赖性凝血因子及纤维蛋白原合成减少，清除功能障碍，抗凝血酶Ⅲ及纤溶酶原合成减少，严重肝病及肝功能衰竭时可发生DIC和原发性纤溶亢进；门脉高压、充血性脾大时，血小板减少等均可导致凝血异常。 临床表现除肝病的原有症状外，常有皮肤、粘膜出血如鼻衄、牙龈出血、瘀点、月经过多、严重者可有呕血及黑便。实验室检查PT、APTT、TT均可延长，可有血小板减少。进行性血小板减少，PT延长，纤维蛋白原降低和3P试验阳性，均提示并发DIC，需进一步检查。 治疗时应以治疗肝病为基础。出血明显，PT延长时可输新鲜血浆、全血或新鲜冷冻血浆及凝血酶原复合物制剂，以补充凝血因子。类肝素物质增多时可用鱼精蛋白硫酸盐中和治疗，当肝病合并DIC时，需按DIC处理，但肝素的应用需慎重。