本片是一部根据漫画大师手冢治虫的代表作《多罗罗》改编的魔幻鬼片。故事讲述了古日本的室町时代中叶，在那个战乱频繁的动摇时代，一名武士醍醐景光，为了能在纷争不断的战国时代中崭露头角，出人头地，不惜与魔神订立“禁断的契约”，将自己的亲身儿子献给48个魔物，作为力量的交换。48个魔物分别取走了婴孩身体的48个部位，因此，这个孩子一出生就缺少了身上的48个部位。而狠心的父亲要杀了这个儿子，母亲无奈之下把他丢弃在河里，幸好被一为名医生所救。医生给他做了身体上失去的各个部位，补足了身体上的所缺，给他取名百鬼丸，并把他抚养长大。被医生装上的肢体不会疼痛，医生给他的双手里装上妖刀。医生在即将老死时，要他烧了自己的房子，以免为别人接肢体的医术流落坏人之手。 在被烧焦的房子里，百鬼丸偶然听到了神秘的声音，这个声音告诉他他身体残缺的48个部位被是被48个魔物取走的，没打到一个魔物，生体就会回来一部分。于是百鬼丸决定找到那48个妖怪，打败他们，夺回自己的肉身，获得重生。于是百鬼丸开始了他的复仇旅程。在旅途中，他偶然救了一个女孩多罗罗，多罗罗是一个身世凄惨的孤儿，在动乱的战国时代沦为流浪的小偷，多罗罗号称要得到百鬼丸手上的妖刀，并一直跟随他旅行。于是两个人踏上了斩妖除魔的旅程。