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辅酶I(NAD),化学名为烟酰胺腺嘌呤二核甘酸或二磷酸烟苷,在哺乳动物体内存在氧化型(NAD_)和还原型(NADH)两种状态,是人体氧化还原反应中重要的辅酶。同时,它是NAD_依赖型ADP核糖基转移酶的唯一底物,这类酶将辅酶I(NAD_)作为底物分解成ADP核糖和烟酰胺(Nam),在不同细胞中发挥不同生理功能。这类酶在体内主要有三种:1.ADP核糖基转移酶或聚核糖基聚合酶(PARP),这类酶参与DNA修复、基因表达、细胞周期进展、细胞存活、染色体重建和基因稳定性等;2.环ADP核糖合成酶(cADPR synthases)环核糖聚合酶(cADP合酶),它是由一对细胞外酶组成,这对外酶就是熟悉的淋巴细胞抗原CD38和CD157,它们以NAD为底物生成环ADP核糖——重要的钙信号(calcium signaling)信使,在钙稳态维持方面和免疫应答方面具有重要生理意义 ;3.III蛋白型赖氨酸去乙酰化酶Sirtuins,它们是一类组蛋白去乙酰化酶,在哺乳动物内有7种不同的亚型(SIRT1-SIRT7),调节多种细胞功能,在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用。Sirtuins对代谢平衡的调节将直接影响到与代谢相关的各种疾病,如SIRT1 在辅酶I(NAD)的参与下调节组蛋白的乙酰化状态,对增强心脏耐受氧化应激反应、调节心肌能量代谢及抗衰老等起着重要作用 。

辅酶I (NAD)——维生素B3衍生物

上世纪糙皮病肆虐,仅1915年1至10月,造成美国南加利福尼亚州1306人死忘。1916年,美国南部超过10万人患此病,美洲大陆被恐惧笼罩。直到1937年,Conrad Elvehjem发现烟酸(Nicotinic aid,Na)与烟酰胺(Nicotinamide,Nam)可以治愈糙皮病,数以万计的生命幸免于难。烟酸在体内可快速转化成烟酰胺,因此统称为维生素B 3,又称维生素PP,是人体必需的13种维生素之一,对机体生理功能有着重要意义。随着对维生素B 3药理功效的深入研究,发现摄入的维生素B 3在人体肝脏中转化为细胞氧化还原反应中必不可少一种关键物质——辅酶I(NAD),继而发挥一系列生理功能 。在揭开辅酶I(NAD)神秘面纱过程中,4位诺贝尔奖获得者作出了重大贡献。1904年Sir Arthur Harden发现酵母中存在一种重要的辅助因子可以促进发酵,将其命名为辅酶I。困于当时的技术,辅酶I(NAD)未能得到分离纯化,限制了进一步的深入研究。直到20年代,Hans von Euler-Chelpin成功从酵母提取物中分离出辅酶I(NAD),并发现其二核苷酸的基本结构,大大加速了它的研究进展。30年代,Otto Warburg和Christian发现了辅酶I(NAD)可以将氢离子转移到其它分子物质上,在氧化还原反应中具有重要作用,正式拉开辅酶I(NAD)生理功能研究的序幕。随后几十年,大量研究揭示了辅酶I(NAD)及其代谢物在细胞功能方面具有重要作用。哺乳动物体内许多重要信号通路需要辅酶I参与,如DNA修复过程的聚腺苷二磷酸核糖化〔poly( ADPribosyl) ation〕、免疫应答和g蛋白偶联过程的单ADP核糖基化(mono-ADP-ribosylation)、细胞内钙信号中环ADP核糖和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(辅酶II) 的合成。此外,辅酶I(NAD)和它的衍生物在转录调控方面有着重要作用,它是酵母和哺乳动物体内的沉默信息因子2(Sir2)蛋白家族发挥去乙酰化活性的必须底物。

辅酶I(NAD)的分布

在人体内,细胞可利用色氨酸、烟酸、烟酰胺等作为前体,通过多步生化反应生成辅酶I(NAD)。它是人体不可或缺的一种物质,参与各类细胞功能的新陈代谢。细胞内的辅酶I(NAD)含量在1mM内,其中线粒体和细胞溶质含有丰富的辅酶I(NAD),并且它在两者间的含量因细胞而异 。在生理条件下,大部分辅酶I存储于线粒体中(如心肌细胞中超过70%的辅酶I存储于线粒体中)。如心肌细胞线粒体内含有稳定和较高含量的辅酶I(NAD),而细胞溶质内的辅酶I(NAD)含量少。在肝细胞内,线粒体里辅酶I(NAD)含量只占总量的30-40%,大部分位于细胞溶质中。在无线粒体的红细胞中,细胞溶质内含有丰富的辅酶I。然而在外核苷酸酶类的作用下细胞外的辅酶I(NAD)含量非常低,但发挥重要的信号传导作用。正常生物液体如血清中含量它的含量维持在0.1至 0.5μmol之间。

辅酶I (NAD)的生理功能

最初辅酶I(NAD)的生理功能集中在细胞物质和能量代谢方面。它作为生物催化反应必不可少的辅酶,参与上千种生理反应,如细胞三羧酸循环(TCA)、脂肪β氧化等,在糖、脂肪、氨基酸等营养物质的代谢利用过程中具有重要意义。尤其是线粒体内的辅酶I(NAD)在TCA循环中接受电子传递还原成还原型辅酶I(NADH),通过电子传递能够抑制自由基生成,增加谷胱甘肽含量,抑制细胞色素C从线粒体释放,同时作为电子传递链最重要的氢供体,1 mol辅酶I(NAD)可以生成3 mol ATP,是细胞生命活动能量的重要来源。另外,辅酶I(NAD)在体内的代谢物如辅酶II(NADP(H))、烟酰胺(NAM)、ADP核糖等物质在人体细胞能量代谢、氧化压力调节和信号通路传递方面有着重要作用。心脏、大脑、肌肉等高耗能组织中辅酶I的含量明显大于其他组织。
近些年发现它是NAD +依赖型ADP核糖基转移酶的唯一底物,作为信号分子参与多项生理功能。这类酶在体内主要有三种:1.ADP核糖基转移酶或聚核糖基聚合酶(PARP);2.环ADP核糖合成酶(cADPR synthases) ;3.III蛋白型赖氨酸去乙酰化酶sirtuins。这类酶将辅酶I(NAD +)作为底物分解成ADP核糖和烟酰胺(Nam),在不同细胞中发挥不同生理功能。如PARP位于多种细胞细胞核内,当自由基和氧化剂对细胞造成损伤时,DNA单链会发生断裂,PARP会被激活。激活的PARP利用辅酶I(NAD +)作为底物转移ADP核糖基到目标蛋白上,同时生成烟酰胺(Nam),这些目标蛋白参与DNA修复、基因表达、细胞周期进展、细胞存活、染色体重建和基因稳定性等多种功能。而环核糖聚合酶(cADP合酶)是由一对细胞外酶组成,这对外酶就是熟悉的淋巴细胞抗原CD38和CD157,它们以NAD为底物生成环ADP核糖——重要的钙信号(calcium signaling)信使,在钙稳态维持方面和免疫应答方面具有重要生理意义。Sirtuins是一种组蛋白去乙酰化酶,在哺乳动物内有7种不同的亚型(SIRT1-SIRT7),调节多种细胞功能,在细胞抗逆性、能量代谢、细胞凋亡和衰老过程中具有重要作用。Sirtuins对代谢平衡的调节将直接影响到与代谢相关的各种疾病,如SIRT1 在辅酶I(NAD)的参与下调节组蛋白的乙酰化状态,对增强心脏耐受氧化应激反应、调节心肌能量代谢及抗衰老等起着重要作用。

辅酶I (NAD)对健康的影响

在健康状态下,哺乳动物体内辅酶I(NAD)浓度稳定,维持各项细胞正常功能。体内的辅酶I(NAD)浓度决定了细胞衰老的过程和程度,浓度下降会加速了细胞衰老过程。在Wistar大鼠模型中发现中枢神经系统细胞内辅酶I(NAD +)含量和NAD:NADH 比值随着年龄老化而显著降低,同时伴随脂质过氧化和蛋白质氧化增加,总抗氧化能力降低。临床试验中,受试者激烈运动时血液中的辅酶I浓度会降低,增加血液中辅酶I的浓度可以降低氧化性应激导致的线粒体有氧呼吸抑制,增加电子转移效率和ATP合成,减轻受试者疲劳程度。
当面临急性创伤、炎症、缺氧、辐射、化学毒物等因素时,体内自由基大量增加,造成PARP过表达。大量激活的PARP会消耗细胞内的辅酶I(NAD +),造成辅酶I缺乏。当辅酶I缺乏时,体内代谢功能受到影响,线粒体功能受到抑制,ATP生产减少,细胞能量不足,释放凋亡信号激活细胞凋亡。另外一方面,其它NAD +依赖性酶受到影响,如SIRT1相应信号通路受到抑制,细胞功能受到抑制。外源性补充辅酶I(NAD)可有效的恢复体内含量,增强组织和细胞抗氧化能力,抑制凋亡信号,恢复细胞正常功能,抑制疾病进展。Laurent Mouchiroud等发现辅酶I(NAD)含量与年龄成负相关,通过增加辅酶I(NAD +)含量可刺激Sirtuins的脱乙酰化,延缓与衰老相关的疾病及代谢问题。神经纤维损伤过程中伴随着辅酶I(NAD)含量降低,外源性补充它可以恢复细胞内辅酶I(NAD)的含量,进而保护因功能退化和缺血引起的神经纤维凋亡,发挥保护神经元的作用。因此,细胞内保持充足的辅酶I(NAD +),对神经功能退化和缺血性脑损伤有着预防和治疗作用。存在于细胞质细胞核中的SIRT1和主要存在于线粒体中的SIRT3对细胞内氧化应激反应调节具有重要作用。外源性给予辅酶I(NAD)后,细胞内NAD含量得到有效提高,Sirtuins(如SIRT1和SIRT3)表达增多和活性增强,发挥细胞保护作用。SIRT3大量存在于心脏和肾脏中,当肾脏损伤和心肌细胞损伤时,它会被激活。通过给予辅酶I(NAD),增加SIRT3活性,可显著增加抗氧化剂、MnSOD 和过氧化氢酶表达,减轻氧化压力介导的心肌细胞或肾脏细胞凋亡。高糖环境下诱导的肾系膜细胞肥大伴随着辅酶I(NAD)含量降低,外源性补充可以有效恢复细胞中的辅酶I(NAD)浓度,并且阻止系膜细胞肥大反应,这种抗肥大作用于Sirtuins-AMPK-mTOR 通路有关。在肾脏细胞中,SIRT1 激活能够抑制肾脏纤维化、降低顺铂引起的肾细胞凋亡,同时伴随着活性氧自由基(ROS)水平降低。另外研究发现激活SIRT1可通过p53去乙酰化阻止肾系膜细胞凋亡,保护肾脏细胞。辅酶I(NAD) 通过SIRT3-LKB1-AMP 通路降低心肌细胞内氧化物水平而抑制心肌肥厚。血管紧张素II(Ang II)通过NADPH 氧化酶增加细胞内ROS 的水平,调节心肌成纤维细胞的增殖和胶原代谢,引起心肌重构。SIRT1 可以通过PGC-1α 抑制NADPH 氧化酶的表达,也可通过去乙酰化作用激活Foxo3a 基因,Foxo3a 激活后可以促进细胞内Mn-SOD mRNA 和蛋白的表达,提高Mn-SOD 酶活性和酶含量,降低细胞内ROS 水平。
辅酶I(NAD)对机体免疫能力有重要作用。在应激氧化压力和和炎症反应时,线粒体内的辅酶I可以从细胞内释放出来。在细胞压力或者炎症情况下,辅酶I会通过溶解或非溶解机制释放到细胞外。如急性炎症情况下,辅酶I(NAD)会被大量释放到炎症组织(含量可达1–10 μm),随着细胞外的辅酶I(NAD)浓度升高,免疫细胞会向炎症病灶聚集。作为一种中性粒细胞存活因子,辅酶I(NAD)可以显著降低炎症反应中的人中性粒细胞凋亡,延长中性粒细胞存活时间。在小鼠模型中发现,辅酶I 能对抗辐射引起外周血白细胞的下降,降低受照小鼠骨髓细胞的凋亡率,增加受照小鼠的存活率。辅酶I(NAD)具有激活和促进先天免疫细胞成熟、产生抗炎因子和抑制调节性T细胞等作用,进而增强机体免疫应答,显著抑制小鼠MCA纤维肉瘤、恶性黑色素瘤、EL4淋巴瘤的增长。此外,细胞内的的辅酶I可通过激活免疫细胞促进肿瘤坏死因子(TNF)合成。
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