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甲氧西林(Methicillin)为耐青霉素酶青霉素,其抗菌作用方式与青霉素相仿,但不为青霉素酶水解破坏,对产青霉素酶金黄色葡萄球菌有良好作用。该品对革兰阳性菌和奈瑟菌属有抗菌活性,但对青霉素敏感的葡萄球菌、各种链球菌和脑膜炎球菌的抗菌作用不及青霉素。

基本信息

名称:甲氧西林;甲氧西林钠
英文名称:Methicillin Sodium(Staphcillin,Meticillin,Celbenin,BRL-1241)
性状:与青霉素相似,但耐青霉素酶,不为该酶水解破坏,对产青霉素酶金葡菌有良好作用。对於对青霉素敏感的葡萄球菌、各种链球菌和脑膜炎球菌的抗菌作用不及青霉素。
作用与作用机制:肌注後血药浓度达峰时间约为0.5h,血清蛋白结合率约40%,约70%给药量经肾脏排出。

药理作用

甲氧西林为耐青霉素酶青霉素,其抗菌作用方式与青霉素相仿。该品对革兰阳性菌和奈瑟菌属有抗菌活性,对耐青霉素金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为0.4μg/ml,但对青霉素敏感葡萄球菌和各种链球菌的抗菌作用则较青霉素为弱。

动力学

肌内注射甲氧西林0.5g,半小时血药浓度达峰值,为16.7μg/ml。剂量加倍,血药浓度亦倍增。该品耐酸稳定,口服后吸收良好,30~33%可在肠道吸收;空腹口服该品1g,血药峰浓度于0.5~l小时到达,为11.7μg/ml。食物可影响该品在胃肠道的吸收。3小时内静脉滴注甲氧西林钠250mg,滴注结束时的平均血浆浓度为9.7μg/ml,2小时后0.16μg/ml。新生儿肌注该品20mg/kg后,8~15天和20~21天新生儿血药峰浓度(平均)分别为51.5和47.0μg/ml。甲氧西林在肝、肾、肠、脾、胸腔积液和关节腔液均可达有效治疗浓度,腹水中浓度低,痰中的浓度为0.3~14.5μg/g(平均为2.1μg/g)。
肠

该品难以透过正常血脑屏障。蛋白结合率很高,约93%。正常健康人T1/2为0.5~0.7小时;8~15天和20~21天新生儿的T1/2分别为1.6和1.2天。该品约49%(500mg)由肝脏代谢,通过肾小球滤过和肾小管分泌,自肾脏排出体外。肌内注射和口服给药在尿中排出量分别为40%和23~30%,10~23%尿中排出的药物为代谢产物。囊肿性纤维化病人的肾小管分泌功能增强,其清除双氯西林的速率较正常人快3倍,因此其血药浓度相当低。以甲氧西林等异恶唑组青霉素治疗此种病人时,剂量应加大,而且需监测血药浓度。甲氧西林可经胆汁排泄,该品的胆汁排泄量较其他异恶唑组青霉素者为多。血液透析腹膜透析皆不能消除甲氧西林。

适应症

败血症

败血症

主要用于耐青霉素葡萄球菌所致的各种感染,如败血症、呼吸道感染、脑膜炎、软组织感染等,也可用于化脓性链球菌或肺炎球菌与耐青霉素葡萄球菌所致的混合感染。肺炎球菌、化脓性链球菌、其他链球菌或对青霉素敏感的葡萄球菌感染则不应采用该品治疗。

用法用量

肌内注射或静脉滴注成人一次0.5~1.0g,每4~6小时一次,病情严重者剂量可增加,败血症脑膜炎病人的每天剂量可增至12g,小儿体重在40kg以下者,每6小时按体重12.5~25mg/kg,体重超过40kg者给以成人剂量。新生儿体重低于2kg者,1~14天时每12小时按体重25mg/kg;15~30天时每8小时按体重25mg/kg;体重超过2kg者,1~14天每8小时按体重25mg/kg;15~30天时每6小时按体重25mg/kg;早产儿的每天剂量为按体重25mg/kg分次给予,但须谨慎使用。
对轻中度肾功能减退病人,甲氧西林的剂量可不作调整,但对严重肾功能减退病人,避免应用过大剂量,以防神经系统等毒性反应的发生。由于该品在肝内代谢量较多,其血清半衰期较短,对严重感染采用的剂量仍可较其他异恶唑组青霉素为大。如供肌内注射,每500mg加灭菌注射用水2.8ml;如供静脉注射,则每1g加灭菌注射用水或氯化钠注射液10ml。静脉滴注甲氧西林的溶液浓度一般为20~40mg/ml(快速静脉滴注)。

不良反应

青霉素引起的各种过敏反应皆可发生于甲氧西林。静脉注射甲氧西林偶可产生发热、恶心、呕吐和血清转氨酶升高,肝活检显示非特异性肝炎;停药后症状消失,可能属过敏反应。静脉注射大剂量甲氧西林(每日达18g)可引起抽搐等神经毒性反应,此反应尤易见于肾功能减退病人。
偶见有中性粒细胞减少症或粒细胞缺乏症,急性间质性肾炎伴肾功能衰竭也有报告,婴儿应用大剂量苯唑青霉素后有发生血尿、蛋白尿和尿毒症者。甲氧西林毒性极微,临床应用发生反应者较少。口服给药时约15%病人出现胃肠道反应,以轻度中上腹不适、腹胀、食欲减退等为多见。
个别病人也可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。有时可出现中性细胞少,但多伴有白细胞减少。有的病人出现肌肉紧张、抽搐、神志不清、头痛、心悸、血清ALT升高、药疹、药热,偶可发生白色念珠菌继发感染,一般较轻,不致影响治疗,对特异质者,可致出血倾向,个别人氨基转移酶升高。
肌内注射后,少数病人主诉局部疼痛,且有出现局部硬结者。静脉给药如用量大于10.g/日,最好分两次静滴,浓度不宜过高,速度宜慢。偶见肝炎及胆汁郁滞之病例。大剂量可有神经系统反应,如神志不清,抽搐,惊厥。

相互作用

参阅青霉素钠。在静脉注射液中该品与庆大霉素、士霉素、四环素、新生霉素、多粘菌素B、磺胺嘧啶、呋喃妥因、去甲肾上腺素、间羟胺、苯巴比妥、戊巴比妥、水解蛋白、维生素B族、维生素C、琥珀胆碱等呈配伍禁忌。该品在5%葡萄糖氯化钠注射液中放置12小时后,其效价减少12%;当该品加入5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液中,同时有磷酸盐缓冲液存在,则在21~25℃放置24小时效价无变化。
庆大霉素

庆大霉素

阿司匹林、磺胺药在体内外皆可抑制甲氧西林对血清蛋白的结合,磺胺药可减少该品在胃肠道的吸收。丙磺舒可延长和增高该品的血药浓度。二盐酸奎宁在体外减弱甲氧西林对金葡菌的抗菌活性;该品与西索米星或奈替米星联合应用可增强该品对金葡菌的抗菌作用。氨苄西林或庆大霉素与该品联合后可互相增强对肠球菌的作用。该品与其他β-内酰胺类抗生素一样,与氨基糖苷类混合后,两者的抗菌活性明显减弱,因此不能在同一容器内给药。

制剂

按甲氧西林计算。注射用甲氧西林钠⑴0.5g⑵1g注:甲氧西林钠1.05g相当于甲氧西林1g。肌注,一日4-6g,分3-4次用;静滴,一日4-12g,分2-4次用,小儿每日50-200mg/kg,分次给;口服,一次0.5g-1g,一日4次,宜空腹服用。

药物治疗

目的

金黄色葡萄球菌

金黄色葡萄球菌

评价3种检测耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)方法的临床应用价值。其耐药性比凝固酶阳性的金黄色葡萄球菌更高,造成临床治疗上的困难。由耐甲氧西林葡萄球菌(methicillinresistantstaphylooocci,MRS)引起的感染已经成为临床抗感染治疗的难题之一。怎样快速、准确地检测出MRS及预测其耐药性变化对临床治疗及合理应用抗生素都有十分重要的意义。

方法

用头孢西丁纸片扩散法,甲氧西林微量稀释法和PCR检测mecA基因对临床分离98株葡萄球菌进行检测并作比较。结果:98株中有63株耐甲氧西林葡萄球菌,3种检测方法差异无显著性。结论:头孢西丁纸片扩散法可作为基层医院微生物实验室日常工作检测甲氧西林的简便又准确的实验方法。

材料与方法

材料

菌株来源收集了2005年9月至12月本院临床科室各类标本中分离的葡萄球菌共98株,并经血浆凝固酶试验和法国生物梅里埃公司生产的ⅥTEK32全自动微生物分析仪系统,配套的GPIGNI细菌鉴定板鉴定,严格按照细菌鉴定程序进行。金黄色葡萄球菌标准菌株ATCC25923。
葡萄球菌

葡萄球菌

主要试剂GPI细菌鉴定板和GPS药敏板条为法国生物梅里埃公司产品。头孢西丁(30μg)纸片为英国OXOID公司商品,药敏试验所用培养基MuelleHinton(MH)琼脂购自杭州微生物试剂厂。mecA基因检测引物由上海生物工程公司合成。

方法

最低抑菌浓度(MIC)测定用GPS-109药敏鉴定卡在Vitek32全自动微生物分析/药敏系统测定甲氧西林MIC,遵循美国临床和实验室标准化研究所CLSI制定的判断标准。
头孢西丁纸片扩散试验按CLSI推荐的Kirby-Bauer法进行,菌液浓度0.5麦氏浊度(1.5×108CFU/ml)。结果判断标准:金黄色葡萄球菌抑菌圈直径≤19mm为耐药,≥20mm为敏感,凝固酶阴性葡萄球菌抑菌圈直径≤24mm为耐药,≥25mm为敏感。
PCR检测mecA基因挑取菌落置入内含有100μl生理盐水的0.5mL离心管内,离心(15000r/min)5min吸弃上清液加裂解液A(0.5%非离子去污剂)50μl和裂解液B(200ug/ml蛋白酶K)5μl置55℃保温1h后置入95℃保温5min。离心(10000r/min)30s,上清液即为模板。PCR引物序列P1(5’-GCAATCGCTAAAGAACTAAG-3’),P2(5’-AATGGGACCAACATAACCTA-3’),PCR反应体系50μl,热循环参数为:94℃预变性5min,94℃1min,48℃1min,72℃1min,循环30次,72℃延伸10min,PCR扩增产物做2%琼脂糖凝胶电泳,紫外凝胶电泳成像仪下观察,以224bp处出现荧光条带为mecA基因阳性。金葡菌ATCC25923作为阴性对照,阳性对照模板DNA

结果

98株耐甲氧西林葡萄球菌3种方法检测结果见表1,以mecA基因检测呈阳性为“金标准”共检测出63株耐甲氧西林阳性的葡萄球菌。三种检测方法经χ2检验差异无显著性(χ2=0.265,P>0.05)。

讨论

抗生素

抗生素

目前临床上由于MRS的出现致使感染趋势不断上升,多重耐药性增加,现有的抗生素很难控制这些耐药菌株的感染,给临床上的治疗带来的困难。正确快速的检测MRS并找出有效控制其感染的药物,是目前临床微生物工作的任务之一。MRS检测方法有核酸探针技术――PCR检测法,ⅥTEK仪器测定最低抑菌浓度(MIC)和CLSI推荐鉴定的葡萄球菌的头孢西丁纸片扩散试验等方法。为了寻找出适合基层医院实验室检测耐药性的简单而又可靠的方法,我们用头孢西丁纸片扩散法和甲氧西林微量稀释法与mecA基因的PCR检测法进行了比较,并评价了它们的可靠性与临床应用价值。本试验结果显示三种方法差异无显著性,所以此三种方法均为检测MRS的可靠方法。
本文中PCR检测mecA基因方法被公认为检测葡萄球菌的“金标准”,其具有快速、简便、特异性强和敏感性好的特点。并能够检测出异质性耐药的菌株,但由于PCR扩增仪等仪器设备的限制,在基础常规实验不易开展。而ⅥTEK仪器测定甲氧西林MIC方法虽然操作简单,但由于需要ⅥTEK仪器,在基层医院实验室也不易开展。头孢西丁纸片扩散法的敏感性和特异性均较高,实验条件无特殊要求,且由于头孢西丁属头霉素类抗生素,对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶稳定,并且与金黄色葡萄球菌的PBP4有高亲和性,可检测低水平、异质性耐药MRS菌株,因此临床实验室可常规使用头孢西丁纸片扩散法进行MRCNS筛检。
综合本实验所用的3种检测方法,均可作为检测MRS的可靠方法,但从操作过程,仪器设备,实验条件,结果敏感性和特异性综合考虑基层临床实验室可常规使用头孢西丁进行MRS的进行筛选。

副反应

患儿,男,四个月,因咳嗽喘息三天来本院就诊,查体:T37.3℃,P120次/分,R30次/分,Wt8Kg,咽充血,双肺呼吸音粗,可闻及散在干湿性罗音,心脏正常,腹平软,肝脾未及,肠鸣音存在。血Rt:HGB110g/L,WBC11.5×10?9/L,N53.2%,L6.1%。透:双肺纹理粗乱、模糊,可见斑片状阴影。
心脏

心脏

入院诊断:支气管肺炎,本患儿及其父母既往均无食物及药物过敏史,青霉素钠皮试阴性后,给予甲氧西林0.8静滴,用药过程中患儿无哭闹及任何不适,用药3天病情好转,咳嗽喘息减轻,无发热。第三天静滴完药物1小时,患儿出现烦躁、拒乳、哭闹,查体:面色苍白,口周及口唇紫绀,呼吸60次/分,急促,心率40次/分,节律不规,四肢末梢发凉,考虑甲氧西林过敏,在给予吸氧的同时,建立静脉通道,给予肾上腺素0.3mg静推,氟美松2mg静推,10%的葡萄糖酸钙稀释后静滴,经过上述处理病情无好转,5分钟后又给予肾上腺素0.3mg静推,面色渐红润,心率上升到120次/分,四肢末梢温暖,患儿哭闹、烦躁消失。讨论
甲氧西林是半合成耐霉青霉素,主要用于耐酶性葡萄球菌引起的各种感染,也适用于链球菌引起的各种感染,用药前必须做青霉素皮试,皮试阴性后方可应用,一般情况下过敏反应是发生在青霉素皮试过程中,或皮试阴性后用药不久。本患儿用药3天后才出现过敏反应,十分罕见,幸亏发现及时、用药及时,否则后果不堪设想。为防止甲氧西林过敏性休克的发生,我们在临床工作中,应用甲氧西林应注意以下几点:
⒈严格掌握适应症和禁忌症。
⒉应用甲氧西林前,应仔细询问有无青霉素过敏史,对于有青霉素过敏史者禁用,患过敏性鼻炎血清病荨麻、过敏性哮喘患者,一般不用或慎用。
⒊对无过敏史的病人,使用前先做青霉素皮试,青霉素皮试阴性后方可应用,对皮试有轻微反应的,要注意观察,不可仓促用药。
青霉菌

青霉菌

4、医务人员要加强工作责任心,用药后要随时观察患儿的日常情况,特别是24小时内,并嘱其父母也应注意观察,观察的时间要尽量贯穿于用药的整个过程中。
⒌常备可靠的抢救措施,如肾上腺素注射液、肾上腺皮质激素、异丙嗪、钙剂、氧气等。一旦发生过敏,肾上腺素是首选药物,必要时3~5分钟可重复应用。

说明书

【药品名称】甲氧西林
【分类名称】
一级分类:抗生素 二级分类:青霉素类 三级分类:
【药品英文名】
Meticillin
【药品别名】
二甲氧基苯青霉素、二甲氧苯青霉素、甲氧苯青霉素、新青霉素Ⅰ、美替西林、Azapen、Celbenin、Dimocillin
【药物剂型】
注射剂(粉):1g,4g,6g,10g。
【药理作用】
该品对产青霉素酶金黄色葡萄球菌有良好的作用,其MIC为2μg/ml。对青霉素敏感的葡萄球菌属、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和脑膜炎奈瑟菌的抗菌活性仅为青霉素的1/10~1/50。除流感嗜血杆菌外(敏感度为2μg/ml),革兰阴性杆菌对该品均耐药。
【药动学】
该品口服不吸收,必须注射给药。肌内注射1g后tmax为30~60min,Cmax为12~17μg/ml。静脉注射1g,血清浓度在20~40μg/ml范围内。血清蛋白结合率为35%~40%。与其他青霉素类一样,药物大部分进入细胞外液。甲氧西林通过肾小球分泌的形式从肾脏快速排泄。大约80%的药物以原形从尿中排出,10%以下的药物被代谢。肾功能正常者的消除半衰期约为30min,肾功能减退的患者半衰期则延长,在使用时应注意调整用药剂量。
【适应证】
主要用于治疗金黄色葡萄球属所致的败血症、心内膜炎、肺炎、脑膜炎、脑脓肿、心包炎、尿路感染、皮肤软组织感染、骨髓炎、假膜性肠炎等。
【禁忌证】
对青霉素有过敏史者禁用。
【注意事项】
使用前需进行青霉素皮肤过敏试验。
【不良反应】
肌内注射该品疼痛较为明显,白细胞减少较常见,停药后即恢复正常。大剂量静脉给药可出现间质性肾炎,表现为血尿和蛋白尿,可伴发热、皮疹、嗜酸粒细胞增多,甚至肾功能减退。停药后绝大部分患者能完全恢复。
【用法用量】
甲氧西林可以肌内注射(500mg/ml)、直接静脉注射(20mg/ml)及静脉滴注的形式给药:成人每天6~12g,儿童每天100~250mg/kg,分3~4次给予,溶于0.9%氯化钠注射剂10~20ml静注5min,或溶于0.5%利多卡因注射剂中肌注。
【药物相应作用】
丙磺舒能抑制肾小管分泌,因而可延长青霉素血药浓度维持时间,对该品有增效作用。
【专家点评 】
该品为第一个应用于临床的耐青霉素酶的青霉素,由于其抗菌活性不强,疗效不甚满意,不良反应也多,目前已基本不用,国外也较少生产和应用。
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