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卡托普利(开博通)于1981年由百时美施贵宝公司首先开发上市。作为一只历史悠久的普利类降血压老药,价格低廉,能为国内众多低收入病人所接受,也是临床医生的首选药品之一,适用于治疗各种类型高血压,但不宜用于肾性高血压。

药物分析

方法名称: 卡托普利原料药—卡托普利的测定—氧化还原滴定法
分子结构图 分子结构图
应用范围: 本方法采用滴定法测定卡托普利原料药中卡托普利的含量。
本方法适用于卡托普利原料药。
方法原理: 供试品加水溶解后加稀硫酸,再加碘化钾与淀粉指示液,用碘酸钾滴定液滴定至溶液微蓝色,并将滴定的结果用空白试验校正,根据滴定液使用量,计算卡托普利的含量。
试剂:
1. 碘化钾
2. 碘酸钾滴定液(0.01667mol/L)
3. 稀硫酸
4. 淀粉指示液
仪器设备:
试样制备:
1. 碘酸钾滴定液(0.01667mol/L)
配制:取基准碘酸钾,在105℃干燥至恒重后,精密称取3.5667g,置1000mL量瓶中,加水适量使溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
2. 稀硫酸
取硫酸57mL,加水稀释至1000mL。
3.淀粉指示液
取可溶性淀粉0.5g,加水5mL搅匀后,缓缓倾入100mL沸水中,随加随搅拌,继续煮沸2分钟,放冷,倾取上层清液,即得,本液应临用新制。
操作步骤: 精密称取供试品约0.3g,加水100mL,振摇使溶解,加稀硫酸10mL,再加碘化钾1.0g与淀粉指示液2mL,用碘酸钾滴定液(0.01667mol/L)滴定,至溶液显微蓝色(保持30秒不褪色),并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL碘酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于21.73mg的C9H15NO3S。
注:“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
参考文献: 中华人民共和国药典,国家药典委员会编,化学工业出版社,2005年版,一部,p.104。

药理

为人工合成的非肽类血管紧张素转化酶(ACEI)抑制剂,主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAA系
卡托普利 卡托普利
统)。抑制RAA系统的血管紧张素转换酶(ACEI),阻止血管紧张素Ⅰ转换或血管紧张素Ⅱ,并能抑制醛固酮分泌,减少水钠潴留。对多种类型高血压均有明显降压作用,并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。对不同肾素分型高血压患者的降压作用以高肾素和正常肾素两型;对低肾素型在加用利尿剂后降压作用亦明显。其降压机制为抑制血管紧张素转化酶活性、降低血管紧张素Ⅱ水平、舒张小动脉等。本品具有轻至中等强度的降压作用,可降低外周血管阻力,增加肾血流量,不伴反射性心率加快。本品可通过以下机制降低血压:抑制血管紧张素转换酶,使血管紧张素I转变为AngII减少,从而产生血管舒张;同时减少醛固酮分泌,以利于排钠;特异性肾血管扩张亦加强排钠作用;由于抑制缓激肽的水解,减少缓激肽的灭活;此外尚可抑制局部血管紧张素I在血管组织及心肌内的形成。可改善心衰患者的心功能。

药动学

1、片制:口服吸收迅速,约15min起效,1h血药浓度达峰值,分布广泛,可透过胎盘,并可移行进入乳汁。生物利用度60%,蛋白结合率约30%,T1/2为4h,作用维持6—8h。增加剂量可延长作用时间,而
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不增强降压作用。在肝内代谢,代谢物和原形药物从尿中排泄。
2、注射液:本品注射起效迅速,血循环中本品的25%~30%与蛋白结合。半衰期短于3小时,肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性,约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄,约40%~50%以原形排出,其余为代谢物,可在血液透析时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌,可以通过胎盘。

临床应用

用于治疗各种类型的高血压症,尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压,与利尿剂合用可增强疗效,对血浆肾素活性高者疗效较好。也用于急、慢性充血性心衰,与强心剂或利尿剂合用效果更佳。

用法用量

一日2-3次,如仍未能满意地控制血压,可加服噻嗪类利尿药如HCT25mg,一日一次。以后可每隔1-2周逐渐增加利尿药的剂量,以达到满意的降压效果。
心力衰竭:初剂量25mg,一日3次,剂量增至50mg,一日3次后,宜连服2周观察疗效。一般50-100mg,一日3次。
对近期大量服过利尿药,处于低钠/低血容量,而血压属正常或偏低的患者,初剂量宜用6.25mg-12.5mg,一日3次。以后通过测试逐步增加至常用量。

禁忌

对本品过敏者禁用,孕妇哺乳期妇女慎用,全身性红斑狼疮及自家免疫性胶原性疾病患者慎用。
肾动脉狭窄者用药后可致肾功能衰竭,须禁用。

生产方法

目前,国内卡托普利的生产路线主要是硫代乙酸法,即由甲基丙烯酸经与硫代乙酸缩合,生成的侧链酸经酰氯化、缩合、分拆、脱乙酰基等反应制得卡托普附图 溴代甲基丙酸法的合成路线利.此路线的缺点是环境污染严重:反应中所用硫代乙酸是由乙酐与硫化氢作用而得,而硫化氢是对人体有害的气体,生产上外漏的硫化氢以及产生硫化氢的残液都对环境造成严重的污染;中间体硫代乙酸及侧链酸的毒性也较大,且有一种令人讨厌、难以去除的气味

副作用

可见皮疹、瘙痒、疲乏、眩晕、恶心、剧烈咳嗽、味觉异常等。个别人出现蛋白尿、粒细胞、中性白细胞减少及SGPT、SGOT升高、停药后可恢复。肾功能损害者可出现血肌酐升高,少尿者可引起高血钾症,应定期检查血钾,若血钾高者,禁食含钾丰富的香蕉等蔬果。偶见血管性水肿,心律不齐。

不良反应

1、中枢神经系统:昏厥、头痛、眩晕、感觉异常、失眠及疲乏,由低血压引起,尤其在缺钠或血容量不
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足时。
2、心血管系统:心悸、轻度心率增高、首剂时低血压、头晕等。
3、胃肠道:味觉障碍、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、口干、味觉迟钝、食欲不振、口腔有咸味或金屑味、体重下降等。
4、 血液系统:中性细胞减少、粒细胞增多及各类细胞减少。治疗开始后3~12周出现,以10~30天最显著,停药后持续2周
5、过敏反应血清病样反应、关节痛及皮肤损害。
6、肾脏尿酮、肾功能损害、肾病综合征、肾小球肾炎等。蛋白尿,常发生于治疗开始8个月内,在6个月内渐减少,疗程不受影响。
7、 皮肤:皮疹(常发生于治疗4周内)、荨麻疹斑丘疹、血管性神经性水肿及光过敏。减量、停药或给抗组胺药后消失,7%~10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性
8、 其他:抗核抗体测定阳性、咳嗽等。

相互作用

1、 本品可升高血浓度,可能引起血钾过高。与螺内酯氨苯蝶啶等保钾利尿剂合用时应慎重。
2、 与含钾药物合用,可引起血钾过高。
3、 与前列腺素合成抑制剂如吲哚美辛合用,可减弱本品作用。
4、 禁与其他可能改变免疫功能的药物联合应用,如普鲁卡因酰胺、室胺卡因、肼苯哒嗪、丙磺舒及醋丁洛尔
5、 本品可减轻硝酸盐类药物的耐药性
6、 与抗精神病药如三环类抗抑郁药合用,增强其抗高血压作用,同时引起体位性低血压的危险。
7、 与类皮质激素合用,降低抗高血压作用。
8、 与其他扩血管药同用可能致低血压。
9、 与利尿药同用使降压作用增强,但应避免引起严重低血压,故原用利尿药者宜停药或减量。
10、 与其他降压药合用,降压作用加强;与引起肾素释出或影响交感活性的药物呈相加作用:与b阻滞剂呈小于相加的作用。

用药注意

1、 对本品过敏、白细胞减少的患者禁用。
2、 肾功能不全、老年患者,以及孕妇、乳母慎用。
3、 当发现有血管性水肿症(如面部、眼、舌、喉、四肢肿胀、吞咽或呼吸困难、声音嘶哑),应立即停药。出现舌、声门或喉部血管神经性水肿会引起气管阻塞,导致死亡。应立即皮下注射盐酸肾上腺素等药物进行紧急治疗。面部、口腔粘膜、唇、四肢的血管性水肿,一般停药后即可消失。必要时,也应用药物治疗。
4、 用药期间应定期检查白细胞分类计数、尿红细胞和蛋白、血清电解质等。用本品时若白细胞计数过低,暂停用本品,可以恢复。严重自身免疫性疾病(尤其是全身性红斑狼疮)患者服用本品易发生粒细胞缺乏症。
5、 严格限饮食或透析者,首剂易发生突然而严重的低血压。
6、 用于肾素型高血压患者时,剂量不宜过大,以免血压下降过度。
7、 最好于饭前l小时服药,因食物可减少本品的吸收。
8、 用本品时出现血管神经水肿,应停用本品,迅速皮下注射1∶1000肾上腺素0.3~0.5ml
9、 本品可使血尿素氮、肌酐浓度增高,常为暂时性,在有肾病或长期严重高血压而血压迅速下降后易出现,偶有血清肝脏酶增高;可能增高血钾,与保钾利尿剂合用时尤应注意检查血钾。
10、 下列情况慎用本品:①自身免疫性疾病如严重系统性红斑狼疮,此时白细胞或粒细胞减少的机会增多;②骨髓抑制;③脑动脉冠状动脉供血不足,可因血压降低而缺血加剧;④血钾过高;⑤肾功能障碍而致血钾增高,白细胞及粒细胞减少,并使本品潴留;⑥主动脉瓣狭窄,此时可能使冠状动脉灌注减少;
11、 肾功能差者应采用小剂量或减少给药次数,缓慢递增;在用本品前一周,要停服利尿药。若须同时用利尿药,建议用呋塞米而不用噻嗪类,血尿素氮和肌酐增高时,将本品减量或同时停用利尿剂。
12、 用本品时蛋白尿若渐增多,暂停本品或减少用量。

孕妇及哺乳期妇女用药

(1)本品能通过胎盘。
(2)本品可排入乳汁,其浓度约为母体血药浓度的1%,故授乳妇女应用必须权衡利弊。
(3)孕妇吸收ACEI可影响胎儿发育,甚至引起胎儿死亡,孕妇禁用。

儿童用药

曾有报告本品用于婴儿可引起血压过度与持久降低伴少尿与抽搐,故应用本品仅限于其他降压治疗无效者。

老年患者用药

老年人对降压作用较敏感,应用本品须酌减剂量。

药物过量

逾量可致低血压,应立即停药,并扩容以纠正,在成人还可用血液透析清除。

附注

①本品可使血清钾升高,只有在必须补钾时才慎重补钾或用保钾利尿药。
②本品可使尿醋酮试验呈假阳性,并使血尿素氮、血清肌酐、肝脏酶、血清钾等升高,血钠降低,可干扰上述实验室检查。

新用途

1 、肝硬化腹水
大多数肝硬化腹水患者的肾素?血管紧张-醛固酮系统往往比较活跃。血管紧张活力的增高可引起肾动脉收缩,这可能是肝肾综合征疾病机理之一。卡托普利有选择性扩张血管作用,使用该药后,在全身动脉压下降同时,肝血流量也下降。
2 、心肌梗死
卡托普利可以降低平均动脉压,并且无放射性心律增快,同时卡托普利能阻止心室扩张。心肌梗死后,心肌收缩和舒张功能减退,心室扩张,血压升高,心律偏快,临床研究显示卡托普利能降低平均动脉压并且无反射性心律增快,对左室进行性增大和Ⅰ度、Ⅱ度心力衰竭的预防有很好的作用。
Mimcan报告1例患特发性水肿的妇女,用卡托普利50 mg,3次/d,钠和水排出量增加,水肿消退,2周后改用安慰剂,水肿复现,再用卡托普利4周,水肿消退未再复发,又有人报道应用卡托普利治疗间隙性水肿取得较好的效果。
4 、雷诺氏病
Mivazuki曾用卡托普利治疗雷诺氏病。用药后指趾的苍白等症状迅速改善,持续用药数月疗效很满意。其作用机理除抑制血管紧张素Ⅱ的产生外,缓激肽的参与也有一定的关系。由于血管紧张素Ⅱ的减少和缓激肽的增多导致血管扩张,末稍血管阻力下降,改善了指趾等处的微循环。
5 、血管性硬皮病
Lopoz-ovejero报告2例血管性硬皮病伴肾坏死患者,用卡托普利后,经久不愈的溃疡获得了痊愈,这也与末梢微循环的改善有关。
6 、脑血管痉挛和偏头痛
据报道,卡托普利可用于治疗偏头痛,一般在用药后疼痛可迅速缓解,故可作为偏头痛急性发作时的常规用药,但也有人用本品治疗脑血管痉挛性疾病有较好效果,它是否能降低蛛网膜下腔出血或脑动脉破裂的发生率,还有待进一步证实。
7 、类风湿性关节炎
最近研究发现卡托普利有免疫抑制作用,它可部分抑制B淋巴细胞效应:这种作用可因效应T淋巴细胞传递,与前列腺素无关。而且卡托普利与D-青霉胺部分分子结构有相似之处,都有一个硫醇基团。卡托普利好似有扩张血管作用,所以有人将卡托普利用于类风湿性关节炎疗效收到较满意结果。Martin选择15例类风湿性关节炎患者的临床症状和生化指标有明显改善。

不良反应——咳嗽

卡托普利的药品说明书上已经记载有引起咳嗽的不良反应。其诱发干咳或剧咳的发生率为0.7%~6%。
目前对卡托普利引起咳嗽的机理有三种解释:①使缓激肽分解代谢减弱,并在血液中堆积,从而作用于支气管,通过迷走神经反射致支气管收缩、痉挛,粘膜充血水肿,分泌物增加而出现顽固性咳嗽。②这种咳嗽发生于上呼吸道,迷走神经纤维细胞可能起介导作用,也可能与继发咽部刺激性受体的敏感性增加有关。③可能影响了某些炎性介质,如组胺、前列腺素类灭活,使这些物质浓度增高而积聚肺内,达到一定程度后便可剌激咳嗽感受器引起咳嗽。
卡托普利引起的咳嗽有如下特点:1.只发生于对这种药敏感的人,不敏感者不会发生;2.与剂量多少无关,小量服用就能发生;3.有哮喘者服用该药时更易发生咳嗽,且多误认为哮喘病情加重而被忽略,故服用时宜慎重识别。
咳嗽特征起病隐匿,通常服用了几天才出现,因此有延误数月的病例报告,表现为干咳、无痰、夜间加重。医生检查,多数查不出器质性病变,经停药后会很快缓解,但再服用该药,咳嗽仍会复发。这种咳嗽一般不会对病人有什么危害,患有心肺疾病者的咳嗽易与这种咳嗽混淆,故服用卡托普利的病人出现咳嗽与原有咳嗽加重时,均应想到可能是这种药的不良反应,应就诊请医生更换药物。 对于卡托普利引起的咳嗽,立即停药为最佳措施,一般停药后两周内症状会明显减轻或消失。若不愿意停药,可将组胺拮抗剂,如异丙嗪(非那根),用于抗卡托普利引起的咳嗽,取得了较好效果。具体用法是,在不停用卡托普利基础上,于晚间睡前服异丙嗪12.5毫克~25毫克,自己观察1周。有效则在服药第4天起,咳嗽症状逐渐减轻或消失。待咳嗽消失后,继续维持治疗7~10天停药。如果服药1周后咳嗽症状无改善,则说明异丙嗪对抗无效,这时应停用卡托普利,调整抗高血压药物的种类。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是常用的一类抗高血压药,其代表药是卡托普利。但由于许多病人不能耐受其引起的咳嗽,而不得不停用。有报道铁剂治疗ACEI诱发的咳嗽有效,本文选择病例58例,验证了这一结果。 58例高血压患者均符合1999年WHO关于高血压的诊断标准,男24例,女34例,平均年龄51.34岁。在服用卡托普利7~20天内出现干咳,以睡前一时段明显,停用卡托普利1周内干咳消失。其中31例在停用卡托普利前曾积极抗炎止咳治疗均无效。58例再次服用卡托普利的同时加服硫酸亚铁300mg/日,分3次饭后服,10天后判断疗效。18例咳嗽完全消失,29例咳嗽明显减少,无效11例,总有效率81%。其中2例出现上腹不适,但没有停药。 ACEI在治疗高血压、心衰及逆转左室肥厚方面是临床上的常用药物。ACEI诱发咳嗽比例是5%~30%,妇女多见,干咳为主,睡前一时段明显加重。究其原因可能是ACEI诱导一氧化氮合成酶,促使一氧化氮生成增加,增加的一氧化氮刺激了气道黏膜而引起咳嗽。铁剂正是一氧化氮合成酶的抑制剂,从而缓解了干咳。
另外,复方甘草片和黄连解毒片对卡托普利引起的咳嗽也有治疗作用。

安全术语

S26In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.
不慎与眼睛接触后,请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。
S37/39Wear suitable gloves and eye/face protection
戴适当的手套和护目镜或面具。

风险术语

R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin.
刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。
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- 来自原声例句
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