通用名:羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液

商品名称：万汶

英文名:Hydroxyethyl　Starch　130/0.4　and　Sodium　Chloride　Injection

汉语拼音:Wanwen

【性状】本品为无色或淡黄色略带粘性的澄明液体。

【药理作用】药理作用:本品为血液容量扩充剂，其容量扩充效应和血液稀释效应取决于分子量大小、取代度、取代方式和药物浓度，以及给药剂量和输注速度。给健康志愿者在30分钟内输注本品500 mL后，其容量扩充效应为本品输注体积的100%，该100%容量效应可稳定维持4-6小时。用本品进行等容血液置换，可维持血容量至少6个小时。 毒理研究:在狗和大鼠的亚慢性毒性试验研究中，每日静脉输注本品按体重9 g/kg，连续给药3月，结果未发现毒性反应。给药期间，由于非生理条件下，肝、肾应激反应增加，可观察到试验动物的网状内皮系统、肝实质和其它组织对羟乙基淀粉的摄取和代谢有所增加。每日静脉输注本品的最低毒性剂量按体重计高于9 g/kg，该剂量相当于人体最大治疗剂量的3倍以上。在大鼠或兔子中进行的研究表明，本品无致畸毒性。每日给兔子输注10%羟乙基淀粉130/0.4溶液50 mL/kg，可观察到胚胎死亡的现象。给怀孕和哺乳期大鼠，以上述剂量单次推注给药，可观察到幼崽重量增加延缓及生长延缓，在母体表现液体负荷增加。尚未进行本品对生育力影响的研究。

【药代动力学】羟乙基淀粉的药代动力学较为复杂，与分子量和摩尔取代度密切相关。当静脉给予本品时，低于肾阈（60,000-70,000道尔顿）的小分子很容易通过肾脏经尿排泄，大分子羟乙基淀粉在通过肾脏排泄之前，被血浆α-淀粉酶降解为小分子。本品在输入体内后，血浆中羟乙基淀粉的平均分子量为70,000-80,000道尔顿，在治疗期间保持在肾阈值之上。本品分布容积约为5.9升，输注本品30分钟后，血药浓度为最大血药浓度的75%，6小时后降至14%。单次给予羟乙基淀粉500 mL，血药浓度在24小时后几乎回到基线水平。单次给予本品500 mL后，药物的血浆清除率为31.4 mL/分，AUC为14.3 mg/mL/h，t1/2α为1.4小时，t1/2β为12.1小时，药物的体内药代动力学显示非线性特征。对轻度至重度肾功能不全者进行本品的药代动力学研究，受试者单次给予本品500 mL，结果显示，药物的AUC有中等程度的增加，药物在肌酐清除率ClCr< 50 mL/分的受试者体内AUC为ClCr≥ (greater than or equal to) 50 mL/分受试者体内的1.7倍（95%可信限为1.44-2.07）。肾功能不全不影响药物的消除半衰期和Cmax。当ClCr≥ (greater than or equal to) 30 mL/分时，59%的药物经尿排泄 ；当ClCr< 30 mL/分时，51%的药物经尿排泄。对受试者进行的研究显示，每日给予10%羟乙基淀粉130/0.4溶液500 mL，连续给药10天，药物在血浆中没有出现明显的蓄积现象。在大鼠模型实验中，每日给予本品按体重0.7 g/kg，连续给药18天，在末次给药后第52天对组织的药物含量进行检测，结果显示，仅有给药剂量的0.6%在组织中储存。尚没有透析疗法对本品药代动力学影响的研究。

【适应症】治疗和预防血容量不足，急性等容血液稀释（ANH）。

【用法用量】静脉输注：初始的10-20 mL，应缓慢输入，并密切观察病人（防止可能发生的过敏样反应）。每日剂量及输注速度应根据病人失血量、血液动力学参数的维持或恢复及稀释效果确定。没有心血管或肺功能危险的病人使用胶体扩容剂时，红细胞压积应不低于30%。每日最大剂量按体重33 mL/kg。根据病人的需要，本品在数日内可持续使用，治疗持续时间，取决于低血容量持续的时间和程度及血液动力学参数和稀释效果。对于长时间每天给予最大剂量的治疗，目前只有有限的经验。

【不良反应】极个别患者在使用含羟乙基淀粉的药品时，可能发生过敏样反应(过敏反应，类似中度流感的症状，心动过缓，心动过速，支气管痉挛，非心源性肺水肿)。在输液过程中，如患者发生不可耐受的反应，应立即终止给药，并给予适当的治疗处理。给予羟乙基淀粉时，患者血淀粉酶浓度将升高，可能干扰胰腺炎的诊断。长期大剂量使用羟乙基淀粉，患者会出现皮肤瘙痒。大剂量使用时，由于稀释效应，可能引起血液成分如凝血因子、血浆蛋白的稀释，以及红细胞压积的下降。使用羟乙基淀粉时，可能发生与剂量相关的血液凝结异常。

【禁忌】液体负荷过重（水分过多），包括肺水肿 ；少尿或无尿的肾功能衰竭 ；接受透析治疗病人 ；颅内出血 ；严重高钠或高氯血症 ；已知对羟乙基淀粉和/或本品中其他成份过敏者禁用。

【注意事项】避免过量使用引起液体负荷过重，特别是心功能不全和严重肾功能不全的病人， 液体负荷过重的危险性增加，应调整剂量。为防止重度脱水，使用本品前应先给予晶体溶液。严重肝脏疾病或严重凝血功能紊乱的病人应慎用，如严重Willebrand病的患者。应补充充足的液体，定期监测肾功能和液体平衡。应密切监测血清电解质水平。

【相互作用】尚未发现与其他药物或肠外营养产品的相互作用。给予羟乙基淀粉时，病人血液淀粉酶浓度将升高，可能干扰胰腺炎的诊断。

【孕妇及哺乳期妇女用药】尚无用于妊娠期患者的临床资料。动物研究表明，本品对受孕、胚胎发育、分娩或产后发育均无直接或间接的影响，也无致畸的结果。只有当可能获得的治疗利益大于风险时，才可用于妊娠期患者。尚无用于哺乳期患者的临床资料。

【儿童用药】对于非心脏手术的2岁以下的婴幼儿，围手术期给予本品的耐受性与5%的白蛋白相当。对于早产儿和新生儿应慎用。儿童使用的剂量，应根据每个患者的基础疾病、血液动力学参数和水合状态进行调整。

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药品其他信息

【剂型】注射剂

【贮藏】密闭保存，不得冷冻。

【规格】500ml：30g羟乙基淀粉130/0.4与4.5g氯化钠

【批准文号】

注册证号BH20040263

【生产企业】

德国费森尤斯卡比股份有限公司(Fresenius　Kabi　Deutschland　Gmbh)

理想的胶体液应具备以下特点：良好的扩容效果(容量效应及持续时间)；血浆中无蓄积；完全经肾脏排泄；组织内无蓄积；良好的安全性(对凝血功能和免疫系统影响小；无抗原性；无毒、无致畸性与致突变性；耐受性好)。

万汶为中分子量羟乙基淀粉，其分子量为130000道尔顿，而且分子分布更加集中(图1)。与贺斯比较，万汶的取代级从0.5降低到0.4，取代方式从5：1增至9：1。以上三者的优化组合使其达到了“理想胶体溶液“的目标(表1)。

万汶的成功开发，最大程度地满足了临床理“想胶体溶液”的需求。作为崭新一代羟乙基淀粉，万汶不但可以提供稳定可靠的容量效应和持续时间，而且显示出更加卓越的安全性。

浓度 6%

平均分子量 130，000道尔顿

取代级 0.4

取代方式C2/C6 9：1

扩容效果 100%

扩容效力 持续至少6小时

平台效应 4～6小时

血管内半衰期 1.4小时

对于体循环和微循环来说，容量效应的强度和持续时间是非常重要的。低血容量的成功治疗取决于血流动力学是否可以迅速恢复到正常或稳定下来，并得以维持。

万汶可以提供长达6小时的稳定容量作用，平台效应长达4～6小时，其容量作用至少和贺斯是一致的(图2)。与晶体液相比，用万汶进行容量治疗能够显著改善大手术术中和术后的组织氧合情况；与贺斯相比，万汶可以更早更快地提高组织氧分压，改善组织氧合。

近年的临床研究表明，容量治疗中应用大剂量的万汶是安全的。增加使用剂量对凝血功能无与临床相关的影响，失血量与使用小剂量贺斯比较没有差异，输血需求减少。

Ekkger等将40例行择期泌尿外科大手术的患者随机分两组，分别输注万汶(最高限量50 mk/kg)或贺斯(最高限量30 mk/kg)继之给予明胶类液体。结果显示，输注万汶50 mk/kg与30 mk/kg贺斯和20 mk/kg明胶相比，不改变凝血功能 ?Europ J Anaesth 2002 A297?。Kasper等在择期冠脉搭桥术患者中应用大剂量(50 mk/Kg )万汶，证实每天输注达50 mk/Kg 是安全剂量?Crit Care 2002?6?P173?。Frey等在心脏外科手术患者中大剂量(48 mk/kg/d)应用万汶，也显示出良好的安全性。Neff等研究显示，严重颅脑损伤患者反复大剂量(70 mk/kg/d)应用万汶，对凝血功能和肾功能无不良影响 ?Crit Care 2001?5?P114?，且机械通气天数和ICU停留天数都减少(Anesth Anakg?2003)。

总之，万汶是目前唯一被批准每日应用剂量最大可达50 mk/kg体重的羟乙基淀粉，并可连续应用数日。

与其他胶体溶液相比，基于万汶(130/0.4)的优良特性，输入体内后，体内分子量迅速达到并且在较长时间内维持在恰高于肾阈值水平，这样可以避免早期羟乙基淀粉因其高分子量和高取代级而造成的Ⅷ因子活性下降的情况。万汶从血中快速而完全的清除也是其对凝血功能的影响小的一个原因。

临床研究资料显示万汶对凝血功能的影响最小：

Jungheinrich等研究比较了骨科手术时应用万汶与6%贺斯对凝血功能的影响。接受骨科手术的52名患者，分别使用万汶或贺斯，最大剂量达33mk/kg，比较两组间各凝血参数的变化。研究结果显示，与贺斯相比，在围术期输注万汶后，敏感的凝血指标如Ⅷ因子和vW因子更快的恢复基线水平(术后5小时)。(Drug R&D 2004)。

Haisoh(2001)等比较了腹部大手术时输入万汶与输入明胶行容量替代治疗对凝血功能的影响。研究结果显示，给予中剂量的万汶至术后1日早晨(2430 mk)，没有发现凝血功能受损迹象。

Woessner等研究了长期大量使用万汶进行容量治疗对缺血性休克患者的安全性及凝血功能的影响。研究结果显示，与晶体液相比，万汶即使在大量输注时其相应的临床安全性参数未发生改变，凝血参数都在正常范围内。由此可得出结论，大量、长时间使用不会造成凝血功能损害。

全球顶级的4大临床医学期刊有3家给出了回答，循证医学殿堂级数据库Cochrane Library以及美国和欧洲的危重医学会均做出了明确表态。

JAMA： 危重病人需要扩容时，与其它复苏液相比，羟乙基淀粉并不降低死亡率。在剔除了由某位研究人员——该研究人员的研究因为涉及学术不端行为而被撤销——所做的 的7项试验后，羟乙基淀粉会显著增加患者死亡及急性肾损伤风险。出于安全考虑，不应在临床上使用羟乙基淀粉进行急性扩容复苏。（JAMA 2013 309 7 :678-88 PMID：23423413）

BMJ： 近期临床试验荟萃分析结果显示，与晶体或白蛋白相比，羟乙基淀粉130/0.38-0.45增加肾脏替代疗法及红细胞输注使用频率，且导致败血症患者发生 更多不良事件。提示羟乙基淀粉130/0.38-0.45并不能为败血症患者带来整体临床获益。（BMJ 2013 346 :f839 PMID：23418281）

NEJM：使用6% HES (130/0.4)或生理盐水对ICU患者进行复苏治疗，90天死亡率无显著差异。而通过HES进行复苏治疗的患者接受肾脏替代治疗的概率更大。（N Engl J Med 2012 367 20 :1901-11 PMID：23075127）

Cochrane Library：从多个RCT研究发现，没有证据表明在外伤和烧伤之后的复苏治疗中，胶体优于晶体。胶体没有带来更高的生存率，其价格却比晶体昂贵很多，因此我们不知道胶体还有什么理由继续在临床上使用。（PMID：17943746）

欧洲危重医学会： 对于败血症，或由肾功衰风险因素的患者，不推荐使用分子量大于200kda 或者取代级大于0.4的胶体，也不建议使用6%羟乙基淀粉（HES） 130/0.4 或明胶，对于脑外伤患者，我们不推荐使用胶体，对于器官捐赠者，也不推荐使用 HES或明胶。对于液体复苏，我们不推荐高渗溶液。我们得出结论：任何新胶体，必需在病人安全指数建立之后，才能用于临床。 （PMID:22323076）

美国危重医学会: 推荐晶体作为脓毒败血症休克复苏液体治疗的首选（推荐等级1B）；反对使用羟乙基淀粉（HES）用于脓毒败血症休克液体复苏的用药（推荐等级：1B），这 个推荐基于以下几个研究：VISEP、CRYSTMAS、6S；当严重的脓毒败血症患者需要大量晶体输液时，建议使用白蛋白进行液体复苏（推荐等 级：2C）。（PMID：2335394）

研究显示，万汶可改善毛细血管渗漏综合征。羟乙基淀粉防堵毛细血管漏的机制有：生物物理作用——羟乙基淀粉具有合适大小及形状的分子塞堵漏；生物化学作用——抑制炎症介质的表达及减少白细胞与内皮细胞的相互作用(防止中性粒细胞黏附)。多项研究均表明，用羟乙基淀粉进行容量替代治疗，可使促炎性因子释放下降，上皮细胞黏附分子表达下降，可溶性黏附分子浓度降低。这些效果可以改善微循环，减少内皮激活，从而降低内皮损伤，减少炎性反应。

白蛋白一直被列为婴幼儿、小儿容量治疗的首选。Lochbühker等首先进行了万汶与白蛋白的对比研究。研究共纳入82例新生儿和2岁以下幼儿，万汶组和5%白蛋白组各41例，全部为大手术患者。指标包括：从麻醉诱导至术后3天的血流动力学、血生化与凝血功能、不良事件。结果显示，两组间血液动力学、凝血功能、血生化指标、不良事件无差异(23rd ISICEM? Brusseks? March 2003?107)。在儿科手术中，万汶与以前作为“金标准”的白蛋白一样安全，耐受性良好，对凝血功能无不良影响。2004年1月，万汶在欧洲获准可以安全用于儿童。