在健康状态下,哺乳动物体内辅酶I(NAD)浓度稳定,维持各项细胞正常功能。体内的辅酶I(NAD)浓度决定了细胞衰老的过程和程度,浓度下降会加速了细胞衰老过程。在Wistar大鼠模型中发现中枢神经系统细胞内辅酶I(NAD
+)含量和NAD:NADH 比值随着年龄老化而显著降低,同时伴随脂质过氧化和蛋白质氧化增加,总抗氧化能力降低。临床试验中,受试者激烈运动时血液中的辅酶I浓度会降低,增加血液中辅酶I的浓度可以降低氧化性应激导致的线粒体有氧呼吸抑制,增加电子转移效率和ATP合成,减轻受试者疲劳程度。
当面临急性创伤、炎症、缺氧、辐射、化学毒物等因素时,体内自由基大量增加,造成PARP过表达。大量激活的PARP会消耗细胞内的辅酶I(NAD
+),造成辅酶I缺乏。当辅酶I缺乏时,体内代谢功能受到影响,线粒体功能受到抑制,ATP生产减少,细胞能量不足,释放凋亡信号激活细胞凋亡。另外一方面,其它NAD
+依赖性酶受到影响,如SIRT1相应信号通路受到抑制,细胞功能受到抑制。外源性补充辅酶I(NAD)可有效的恢复体内含量,增强组织和细胞抗氧化能力,抑制凋亡信号,恢复细胞正常功能,抑制疾病进展。Laurent Mouchiroud等发现辅酶I(NAD)含量与年龄成负相关,通过增加辅酶I(NAD
+)含量可刺激Sirtuins的脱乙酰化,延缓与衰老相关的疾病及代谢问题。神经纤维损伤过程中伴随着辅酶I(NAD)含量降低,外源性补充它可以恢复细胞内辅酶I(NAD)的含量,进而保护因功能退化和缺血引起的神经纤维凋亡,发挥保护神经元的作用。因此,细胞内保持充足的辅酶I(NAD
+),对神经功能退化和缺血性脑损伤有着预防和治疗作用。存在于细胞质细胞核中的SIRT1和主要存在于线粒体中的SIRT3对细胞内氧化应激反应调节具有重要作用。外源性给予辅酶I(NAD)后,细胞内NAD含量得到有效提高,Sirtuins(如SIRT1和SIRT3)表达增多和活性增强,发挥细胞保护作用。SIRT3大量存在于心脏和肾脏中,当肾脏损伤和心肌细胞损伤时,它会被激活。通过给予辅酶I(NAD),增加SIRT3活性,可显著增加抗氧化剂、MnSOD 和过氧化氢酶表达,减轻氧化压力介导的心肌细胞或肾脏细胞凋亡。高糖环境下诱导的肾系膜细胞肥大伴随着辅酶I(NAD)含量降低,外源性补充可以有效恢复细胞中的辅酶I(NAD)浓度,并且阻止系膜细胞肥大反应,这种抗肥大作用于Sirtuins-AMPK-mTOR 通路有关。在肾脏细胞中,SIRT1 激活能够抑制肾脏纤维化、降低顺铂引起的肾细胞凋亡,同时伴随着活性氧自由基(ROS)水平降低。另外研究发现激活SIRT1可通过p53去乙酰化阻止肾系膜细胞凋亡,保护肾脏细胞。辅酶I(NAD) 通过SIRT3-LKB1-AMP 通路降低心肌细胞内氧化物水平而抑制心肌肥厚。血管紧张素II(Ang II)通过NADPH 氧化酶增加细胞内ROS 的水平,调节心肌成纤维细胞的增殖和胶原代谢,引起心肌重构。SIRT1 可以通过PGC-1α 抑制NADPH 氧化酶的表达,也可通过去乙酰化作用激活Foxo3a 基因,Foxo3a 激活后可以促进细胞内Mn-SOD mRNA 和蛋白的表达,提高Mn-SOD 酶活性和酶含量,降低细胞内ROS 水平。
辅酶I(NAD)对机体免疫能力有重要作用。在应激氧化压力和和炎症反应时,线粒体内的辅酶I可以从细胞内释放出来。在细胞压力或者炎症情况下,辅酶I会通过溶解或非溶解机制释放到细胞外。如急性炎症情况下,辅酶I(NAD)会被大量释放到炎症组织(含量可达1–10 μm),随着细胞外的辅酶I(NAD)浓度升高,免疫细胞会向炎症病灶聚集。作为一种中性粒细胞存活因子,辅酶I(NAD)可以显著降低炎症反应中的人中性粒细胞凋亡,延长中性粒细胞存活时间。在小鼠模型中发现,辅酶I 能对抗辐射引起外周血白细胞的下降,降低受照小鼠骨髓细胞的凋亡率,增加受照小鼠的存活率。辅酶I(NAD)具有激活和促进先天免疫细胞成熟、产生抗炎因子和抑制调节性T细胞等作用,进而增强机体免疫应答,显著抑制小鼠MCA纤维肉瘤、恶性黑色素瘤、EL4淋巴瘤的增长。此外,细胞内的的辅酶I可通过激活免疫细胞促进肿瘤坏死因子(TNF)合成。