不得志的宦海早年
737年（天平9年），官阶为从六位的藤原永手升为从五位下，此后直到圣武天皇即将退位的749年（天平21年）升为从四位下之前，官阶长期呆在从五位下的位置，与圣武朝受到天皇宠遇的同母弟藤原八束（藤原真楯）对比，晋升陷入停滞，步其后尘。
孝谦、淳仁、称德朝
进入孝谦朝后，藤原永手受到重用，750年（天平胜宝2年）升为从四位上。752年（天平胜宝4年）藤原永手升为大和守。754年（天平胜宝6年）升为从三位，进入公卿的行列。756年（天平胜宝8年），藤原永手升为左京大夫，兼侍从、中务卿。757年（天平胜宝9年）圣武上皇即将去世时，甚至不是参议的藤原永手一举升为权中纳言。
另一面，藤原永手与当时掌握政治实权的藤原仲麻吕（藤原南家）形成了对立关系。757年（天平宝字元年），废除道祖王太子之位时，藤原永手和藤原丰成（藤原南家）一起拥立盐烧王为孝谦天皇的皇位继承人，但最终藤原仲麻吕拥立的大炊王（日后的淳仁天皇）被册立为皇太子。758年（天平宝字2年）8月25日，由藤原仲麻吕召开的官号改易之际的太政官会议上，藤原永手是议政官中的唯一缺席者。763年（天平宝字7年） 藤原永手升为兵部卿。在757年（天平胜宝9年），藤原仲麻吕掌握了朝廷的全权之后，藤原永手进入了其政坛上的第二个不得志时代。
764年（天平宝字8年），藤原仲麻吕之乱时，藤原永手作为孝谦上皇、道镜一方，参加了对藤原仲麻吕的讨伐，并表现活跃，升为正三位、大纳言，被授勋二等。乱后，孝谦上皇复位为称德天皇，道镜执掌朝廷大权。在右大臣藤原丰成去世后的765年（天平宝字9年），藤原永手成为太政官中的首席公卿。765年（天平神护元年）藤原永手担任御装束司长官。766年（天平神护2年），藤原永手出任从二位右大臣。随后不久，在道镜就任法王时，藤原永手又出任正二位左大臣。769年（神护景云3年） 藤原永手的官阶升为从一位。不久，因为称德天皇生病的缘故，藤原永手受命管辖近卫府、外卫府、左右兵卫府。
拥立光仁天皇及晚年
神护景云4年（770年），在称德天皇去世后的皇位继承人问题上，藤原永手极力拥立以天武系的井上内亲王为妃的天智系的白壁王（日后的光仁天皇）。在《百川传》和《日本纪略》等的记载中，藤原永手与藤原式家的藤原良继、藤原百川兄弟一起的与拥立天武系的文室净三、文室大市的吉备真备形成对立。在光仁天皇即位后，藤原永手以拥立之功，官位升为正一位。
宝龟2年（771年）2月，藤原永手病故，享年58岁，当天被追赠为太政大臣。