组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过控制DNA缠绕于组蛋白的松紧程度来发挥作用。组蛋白去乙酰化酶通过组蛋白的去乙酰化（去除乙酰基），使DNA更紧地缠绕在组蛋白上，从而导致这些DNA不易被基因转录因子接触。结果导致与细胞分化、细胞周期阻滞、肿瘤免疫、受损细胞凋亡等有关的蛋白的表达受到抑制。这些因素都会促使癌症的发展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂能有选择性地恢复这些癌症抑制因子和其它抗癌基因的表达。组蛋白去乙酰化酶抑制剂还可以间接地抑制血管生成因子的表达，帮助阻断对肿瘤的血液供应。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）包括结构不同的化合物，是一组有针对性的抗癌药物。

当下发现的HDACi按其结构分为4类：

一、脂肪酸，如丁酸盐、丁酸苯酯和丙戊酸，其中丙戊酸被用作抗癫痫药物；

二、氧肟酸盐，如TSA是被发现的第1个能抑制HDACs的天然氧肟酸，SAHA与TSA结构相似，是食品药品管理局批准的第1个可以用于临床的制剂；

三、环肽，如天然产物缩酚酸肽FK-228、 apicidin和环氧肟酸；

四、苯酰胺类，如MS-275、 MGCD0103。有些HDACi如TSA、 SAHA属非选择性，可同时抑制Ⅰ类及Ⅱ类 HDACs；有些 HDACi属于选择性的，如 MS-275对Ⅰ类HDACs的抑制作用强于Ⅲ类HDACs，而对HDAC6、 HDAC8几乎没有影响。但是现阶段对于决定不同HDACs活性的组蛋白特异序列还知之甚少。

IPF是一种慢性进展性、生存期短且病因不明的肺部疾病。肌成纤维细胞活化、增殖、分化是致纤维化的关键因素，转化生长因子β1（ TGF-β1）是主要的促纤维化因子。研究表明TGF-β1在体内外均可促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞（通过 SMAD2、SMAD3磷酸化途径）及上皮细胞转化为间质成分（通过调节因子AKT磷酸化途径），引起特征性α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、Ⅰ型胶原表达增加及纤维组织的收缩反应，而敲除HDAC4基因可阻断TGF-β1介导的AKT磷酸化途径。 Guo等的实验结果提示TSA主要通过下调HDAC4表达、抑制调节因子 AKT磷酸化途径，减少α-SMA及Ⅰ型胶原转录及表达，从而起到抗纤维化作用，但TSA无法抑制SMAD2及 SMAD3磷酸化途径。研究发现在环氧化物酶2（COX-2）作用下，前列腺素Ez （PGE2）可抑制肌成纤维细胞增殖及抑制胶原mRNA的转录，降低胶原水平而起到抗纤维化作用。Coward等的研究表明，与对照组相比，IPF患者肺成纤维细胞经TGF-β1（2 ng/ml）处理后测得COX-2 mRNA转录因子与启动子结合能力受损，由HDAC1、HDAC2、HDAC3构成的相关转录遏阻，物复合体含量明显增加，COX-2 mRNA启动子的组蛋白H3、H4去乙酰化酶含量明显降低，COX-2mRNA水平明显下降， PGE2含量也明显减少。当IPF患者肺成纤维细胞同时经HDACi（10 μmol/LSAHA或10 nmol/L LBH589）及TGF-β1抑制剂处理后，COX-2 mRNA启动子的组蛋白H3、H4乙酰化酶明显升高，可维持COX-2正常表达，减轻肺组织的纤维化程度。

肾间质纤维化以肾成纤维细胞异常活化及增生为特点，特征性改变包括α-SMA表达及细胞外基质成分的增加。成纤维细胞的活化及增殖需要大量的生长因子及细胞因子如TGF、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子、白介素6（IL-6）等的参与。Kinugasa等的研究提示单侧输尿管梗阻致肾纤维化的小鼠模型中，给予小鼠FR276457（一种非特异性的HDACi，Ⅰ类HDAC及Ⅱ类HDACs抑制剂），连续14d每日鼻饲20mg/kg和40mg/kg，可抑制羟脯氨酸的生成及胶原α1mRNA的表达，同时体内和体外实验均提示FR276457抑制促纤维化因子单核细胞趋化蛋白 -1（MCP-1）的表达。Marumo等的研究提示在单侧输尿管梗阻致肾小管间质损伤的小鼠模型中，腹腔注射TSA10 mg·kg·d，共2～ 5d，可抑制α-SMA mRNA及胶原α1mRNA的表达，同时通过抑制细胞因子如MCP-1、集落刺激因子-1进而减弱巨噬细胞渗入及早期肾小管的纤维化改变。Noh等的研究提示在大鼠的糖尿病肾脏模型中，TGF-β1促使HDAC2的活性明显增高，进而造成细胞外基质的累积以及上皮一间质的转化。而TSA（0.5 mg·kg·d，共4周，腹腔内注射）通过抑制HDAC2的活性，在基因和蛋白的水平上均抑制了细胞外基质成分的表达，遏制了上皮间质的转化。HDACs调节的肾成纤维细胞的活化通过信号转导子和转录激活子3（STAT3）磷酸化途径完成。研究显示TSA可通过抑制STAT3磷酸化及核转移阻断相关信号途径而减弱肾成纤维细胞增殖，起到抑制纤维化的作用。

心力衰竭分为以左心泵血功能受损为特征的收缩功能衰竭和心肌舒张充盈功能异常为特征的舒张功能衰竭。在病理基础上表现为心肌过度肥大及细胞外基质沉积，Ⅰ型、Ⅲ型胶原累积，间质纤维化，心室扩张及心室壁变薄。因此有学者认为心肌过度肥大是心肌纤维化的一种早期表现。有研究显示在压力负荷所致心肌病变中转录因子心肌细胞增强因子 -2的转录活性明显增强，而Ⅱa类HDACs作用 MEF-2靶基因形成复合体抑制其活性。除了通过上述直接作用阻碍基因表达外，Ⅱa类HDACs还通过与血清反应因子、活化T细胞核因子等间接关联来抑制重构。因此，Ⅱa类HDACs被认为具有抑制心肌肥大、抑制心室重构进而抑制纤维化的作用。虽然研究表明Ⅱa类 HDACs对心肌细胞具有抗纤维化作用，但是体内实验证明非特异性HDACi TSA（Ⅰ类和Ⅱ类HDACs的抑制剂）可有效地抑制心肌细胞肥大。其中可能的解释是Ⅰ类HDACs有促纤维化作用，且促纤维化作用程度大于Ⅱa类HDACs对心肌细胞的抗纤维化作用，因此非特异性HDACi TSA总体作用表现为抑制心肌肥大。虽然Ⅰ类HDACs的促纤维化作用机制尚不明确，但是多项研究提示Ⅰ类HDACs抗心肌肥大及纤维化与多种蛋白复合体的调控有关，其中包括组蛋白及一些转录因子的去乙酰化修饰。另外心房纤维化是房性心律失常的主要病因之一， Liu等的研究提示HDACs过度活化下调连接蛋白40，引起转基因小鼠的心房纤维化，诱发房性心律失常。而给予小鼠腹腔内注入TSA 0.6 mg·kg·d持续14d，房性心律失常的持续时间缩短及心肌细胞自律性降低。因此HDACi的应用可为某些心脏疾病的治疗带来新的方法。

多个炎症性疾病动物模型的研究表明HDACi具有抗炎作用。HDACi除了通过调控组蛋白乙酰化状态引起炎性细胞因子的表达，还可以通过调控包括转录因子在内的非组蛋白的乙酰化状态，抑制或是激活炎性因子的表达，其中最主要的通过对核转录因子KB的抑制实现的。但是不同的HDACs具有不同的乙酰化模式，调节不同的基因。如系统性红斑狼疮MRL-Ipr/1pr小鼠模型，TSA和 SAHA可下调炎性细胞因子IL-12和IL-6mRNA和蛋白的水平；在小鼠的哮喘模型中，TSA可以降低支气管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和 lgE的浓度，进而减缓哮喘发展。但也有关于HDACi能促进炎性细胞因子表达的报道。Suuronen等报道，在小胶质N9细胞TSA可以增强由脂多糖诱导的NO和IL-6的产生。因此，HDACi对于炎症反应的调控可以是基因转录激活剂，也可以是抑制剂。

丹麦科学家以期证明“找到可大范围应用且不太昂贵的治愈HIV(人类免疫缺陷病毒)的方法是可能的”。

他们进行临床试验，检验治疗HIV的一种“新策略”。该策略是将HIV病毒从人类DNA中取出，并被免疫系统永久消灭。

这种疗法利用在治疗癌症时更普遍使用的组蛋白去乙酰化酶活性抑制剂，来把HIV从病人的DNA中赶出来。丹麦的研究人员正在使用一种药效尤其强大的组蛋白去乙酰化酶活性抑制剂帕比司他。

在用于恶性肿瘤的治疗中，HDACi有效且耐受性好。正常细胞对高浓度的HDACi具有高耐受性，因此HDACi被认为是无毒性反应的，而且有实验表明低剂量的HDACi在缺氧、炎性反应或负荷压力作用下具有神经及肾脏保护作用。非特异性HDACi在肿瘤的Ⅰ期及Ⅱ期临床试验中被报道的不良反应有恶心、呕吐、反应血液系统异常及QT间期延长，非特异性的HDACi如 SAHA、LBH589、ITF-2357可能造成一过性的血小板减少或是骨髓抑制，而特异性的HDACi在用于肿瘤的研究中是否会引起相应的不良反应尚无定论，另外作为低剂量HDACi尚无不良反应的报道。因此，具有脏器保护作用且有更好的耐受性的低剂量的HDACi越来越多被用来尝试治疗慢性疾病。

HDACi在慢性纤维化性疾病中的作用引起越来越多的关注。HDACi通过对组蛋白及非组蛋白（转录因子等）修饰作用，多途径抑制多种炎性因子和促纤维化因子而起到抑制炎症和纤维化作用。且HDACi所需的治疗剂量低，耐受好，不良反应少，值得进一步深入研究。

一、广州生物院组利用计算机辅助药物设计原理和合理药物设计的方法成功设计合成了新型组蛋白去乙酰化酶I型选择性抑制剂。该先导化合物对HDAC1和HDAC9的选择性是天然物largazole的10倍。这为进一步研究具有选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂提供了非常好的模型。该研究成果已于2012年12月在美国化学会期刊ACS Medicinal Chemistry Letters上在线发表（DOI：10.1021/ml300371t）。

组蛋白去乙酰化酶是抗肿瘤药物的一个可靠靶点，具有选择性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂已经成为抗肿瘤药物研究的热门领域。该研究对肿瘤表观遗传及个体化治疗提供了有益的方向。

该研究获得国家自然科学基金和973项目的经费资助。

二、基因转录的有序调控是机体细胞维持正常功能的前提，如果基因转录调控功能紊乱，细胞就可能发生癌变。最近的研究发现，肿瘤的发生与核心组蛋白的乙酰化及去乙酰化的失衡有密切的关系。在有机体内，负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶：组蛋白乙酰转移酶(AHT)和组蛋白去乙酰酶(HDAC)。机体利用这两种酶对组蛋白氮端氨基酸残基进行乙酰化和去乙酰化，调节染色质的结构。进而调控基因转录。研究表明。组蛋白去乙酰酶抑制剂在体外和体内实验中均能引起乙酰化核小体组蛋白的堆积，提高p21基因的表达水平，抑制肿瘤细胞的增殖。诱导细胞分化或凋亡，可用于多种恶性血液病及 实体瘤的治疗。科研人员对HDAC抑制剂的体内、外活性进行了系统的研究，部分HDAC抑制剂已经进入临床研究阶段。

三、核小体是真核生物染色质的基本单位，核小体的中部由4种组蛋白(H2A，H2B，H3，H4)各两分子形成八聚体，周围围绕DNA，尾部为组蛋白H1。核小体表面修饰与基因表达调控联系密切。组蛋白乙酰化是其中一种重要的共价修饰，通过招募染色体构型重建复合体引起染色体构型发生改变。染色体构型改变使高度螺旋的染色质变得相对松弛，便于转录因子与DNA结合。使组蛋白乙酰化的主要是组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase，HAT)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors，HDACI)。使组蛋白去乙酰化的酶称为组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)。通常认为，组蛋白的高乙酰化是转录活跃的一个标志，而低乙酰化则与转录抑制有关。

四、组蛋白是真核生物核染色体的重要组成成分。核心组蛋白的N端尾部可以通过各种修饰与DNA及其他蛋白发生作用，调整核小体以及染色质结构，从而使被抑制的基因重新恢复活性。组蛋白乙酰化 /去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机制之一，这种修饰作用分别由组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）调控。HAT促使染色体的解聚，激活转录；而HDACs则封闭DNA，抑制转录过程。最近的多项研究表明，HAT/HDACs平衡的紊乱不仅会使基因表达失控，导致肿瘤的发生，而且与一些以慢性纤维化为主要特征的疾病相关，如特发性肺纤维化（IPF）、慢性肾脏疾病、心力衰竭、系统性硬化等。因此，关于HDACs及组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在这些疾病病因及治疗的研究受到越来越多的关注。

五、膀胱肿瘤是最常见的泌尿生殖系统肿瘤之一，其特点是易复发与转移。降低膀胱肿瘤的复发与进展，提高膀胱肿瘤患者的生存时间与生活质量一直是临床重要研究方向。组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为新一代的抗肿瘤药物，时下正成为肿瘤化学治疗领域的热点研究内容之一。研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂在膀胱肿瘤中的作用机制将为指导临床对膀胱癌的治疗提供新的思路和方法。

六、神经胶质瘤(gliomas)，是时下最常见的颅内恶性肿瘤，约占全部颅内肿瘤的40%～50%。根据发生的部位和组织的不同，大致可分为以下几类：星形细胞瘤(astrocytic)、室管膜瘤(ependymal)、少突胶质细胞瘤(oligodendroglial)、脉络丛瘤(choroidplexus tumors)和多形性胶质母细胞瘤(gliobastoma)等。时下的治疗手段主要集中于手术、放疗和化疗三个方面。由于该肿瘤多呈浸润性生长，手术很难确切判定肿瘤边界;放疗对正常组织和细胞的损伤较大，且一些恶性胶质瘤(如恶性胶质母细胞瘤)在手术和放疗后平均生存期不足12个月，2年生存率仅为10%。一些经典的胶质瘤化疗药物(如：卡莫司汀、尼莫司汀)，由于人脑内血脑屏障(BBB)的存在及胶质瘤对这些药物存在着耐药性，治疗效果也不十分明显。因此，寻求有效的化疗药物，提高胶质瘤患者的生存率就成了时下一个重要研究目标。