从目前对本病的研究来看认为本病是因遗传基因的缺陷患者线粒体上有着各种不同的功能异常并由此导致临床表现多样性

由于肌肉和脑组织高度依赖氧化磷酸化等代谢,无论nDNA或mtDNA单独缺陷或二者均同时受累,临床出现症状往往是全身性的,只是由于各酶体系缺失受累程度不同而临床表现各有侧重人为地将线粒体疾病划分为两大类,即线粒体肌病和线粒体脑肌病

其中线粒体脑肌病包括MELAS综合征MERRF综合征KSS综合征Pearson综合征Alpers病Leigh综合征Menke病LHONNARPWolfram综合征现仅就主要综合征的临床特点概述如下

1.MELAS综合征

即线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作等一组临床症状,多为母系遗传10岁前发育正常10～40岁发病,首发症状为运动不耐受卒中样发作偏轻瘫失语皮层盲或聋并有肢体无力抽搐或阵发性头痛智能低下痴呆及乳酸血症,肌活检见RRF异常线粒体和晶格样包涵体CT可见30%～70%苍白球钙化,MRI皮层有层状异常信号的特征所见基因检测可见3243或3271核苷酸点突变MELAS患者卒中样发作急性期主要累及颞顶或颞枕叶,病灶可累及皮质和深部的白质与缺血性脑梗死不同,MELAS梗死灶与脑动脉灌注供血区分布不一致,主要集中在代谢旺盛的微血管区域,周围水肿不明显,伴有星型胶质细胞增生MELAS患者累及神经系统的其他常见症状包括神经性耳聋偏头痛认知功能受损周围神经病抑郁及一些精神症状等隐性起病的神经性耳聋常是MELAS的早期表现,常有家系遗传,在未发病的患者亲属中也可发生随访研究发现超过半数的MELAS患者有不同程度的听力下降和母系遗传的糖尿病和/或耳聋MIDD其次,发病前出现不规则的偏头痛也是MELAS患者早期的常见症状,头痛常发生在疾病的间歇期推测可能是线粒体能量代谢受损,一方面增加了神经元的兴奋性,另一方面降低了诱发头痛的阈值所致再次MELAS患者发病时可有不同程度的认知障碍,包括语言记忆定向力障碍等最常见是前额叶的执行功能受损,MRI上表现为脑干后部扣带回的缺血样改变,可能与脑皮质神经元变性有关另外少部分患者可出现周围神经病表现轻微感觉异常袜套样麻木感等以隐匿性渐进性起病为主常累及远端肢体

2.MERRF综合征

即肌阵挛癫痫发作小脑共济失调乳酸血症和RRF少数有智能低下痴呆亦有神经聋矮小弓形足等畸形脑电图显示为棘慢波综合肌活检见RRF异常线粒体和包涵体CT和MRI可见小脑萎缩和大脑白质病变基因检测可见8344或8356核苷酸点突变

3.KSS综合征

视网膜色素变性心脏传导阻滞和眼外肌麻痹多在20岁前发病其他症状可有头痛发作肢体无力矮小智能低下少数有内分泌功能低下甲状旁腺功能低苍白球钙化MRI皮层和白质异常信号肌活检少数患者可见RRF和异常线粒体CT和MRI有的可见基底节钙化和白质病变基因检测特点为mtDNA缺失或大量重排

4.CPEO综合征

各年龄均可发病以儿童或成年早期发病为多除眼外肌麻痹逐渐加重少数可伴有肢体无力消瘦或萎缩肌活检RRF异常线粒体和包涵体基因检测变异大可见mtDNA缺失或大量重排

5.Leigh病

即主要为复合体Ⅳ细胞色素氧化酶缺乏所致的亚急性坏死性脑脊髓病多有母系遗传史2个月至3岁发病少数亦有少年发病较常见的临床表现为喂养困难共济失调肌张力低及锥体束征若脑干受累可致眼肌麻痹视力听力减低少数可有精神运动性癫痫发作病理显示双侧对称性基底节和脑干灰质核团损害影像学MRI有特征所见肌活检RRF和线粒体包涵体均少见可见细胞色素C氧化酶缺乏

6.Alpers病

家族性原发性进行性大脑灰质萎缩症多在出生后几个月发病少数亦有8岁以后发病多有家族史首发症状为癫痫发作视力听力减退及皮层盲和皮层聋可见轻偏瘫失语智力低下痴呆病理特点皮层灰质神经细胞变性脱失小血管和星形细胞增生呈层性坏变MRI可见特征性层状异常信号肌活检少数可见RRF和异常线粒体

7.Menke病

多在出生后几个月发病3岁死亡亦有报道儿童晚期发病临床表现卷发癫痫发作共济失调锥体外系或锥体束征智能低下发育迟缓病理特点脑萎缩神经细胞脱失伴白质病变小脑Purkinje细胞特征性改变为树突粗大变长分叉多血铜含量减低肠粘膜铜量升高肌活检偶可见RRF和异常线粒体

8.Leber遗传性视神经病LHON

突发性双侧视力减低和丧失其发病高峰年龄为20～24岁最小5岁发病多数双侧视力丧失少数先一眼发病数周或数月后另眼亦发病多为球后视神经损害而致失明黄斑区水肿和视网膜小血管病男性多见至少有85%以上为青年男性具有X-连锁遗传特点本病多以视神经损伤为主较少伴有其他神经系统症状和体征只少数报道伴有共济失调腱反射亢进病理征和遗传性周围神经病CMTCTMRI影像学检查和肌活检多无特征性所见

9.视网膜色素变性共济失调性周围神经病NARP

Holt于1990年报道3代4个家族病例其临床特点为视网膜色素变性共济失调发育迟滞痴呆抽搐近端四肢无力伴感觉性周围神经病等不同症状的组合多在3岁前后发病有报道其为母系遗传与Leigh病并发具有CTMRI特征性改变肌活检未证实RRF

10.其他

1Wolfram综合征为糖尿病伴有神经性聋基因检测mtDNA点突变与MELAS相同为nt3243

2线粒体周围神经病并胃肠型脑病MNGIE基因检测mtDNA缺失临床特点为儿童期发病眼外肌麻痹感觉运动性神经病常有假性肠梗阻胃肠道症状

1.电生理检查

肌电图为常用首选检查之一,临床有肌无力肌萎缩等肌病表现时肌电图检查尤其重要多数为肌源性改变,少数病例也可见神经源改变或两者兼有,偶见线粒体脑病患者肌电图正常一些以脑病为主要表现的患者,肌电图亦可见到神经源或肌源性改变此为肌电图在线粒体疾病的特征性所见各种诱发电位检查,对各种脑病综合征的病变部位也具有辅助诊断作用脑电图在伴有抽搐癫痫样发作的线粒体脑病具有重要意义,其中以皮层损害为主的MELASMERRFAlpers病不仅具有弥散全脑性脑电失律,亦可有局灶性改变,特别可见癫痫脑电图特有的棘慢波综合尖波慢波综合而Leigh病KSS和Menke病的脑电图改变则相对较轻,局灶或特征性改变较少有些患者发病之初,虽有发作性头痛,尚未出现脑损害,脑电图不仅可见弥散性全脑失律,亦可见明显局灶性病变,而线粒体肌病CPEO的脑电图却较少有阳性所见心电图检查对KSS具有重要诊断意义对母系遗传线粒体肌病合并心脏病变也具有重要辅助诊断意义

2.血清乳酸检查

线粒体疾病血清乳酸值的升高也是重要诊断筛选指标安静状态乳酸值若大于1.8nm～2.0nm,即为异常特别是运动后乳酸值升高更有意义血清乳酸与丙酮酸的比值异常被认为是细胞内氧化还原代谢的指标此比值小于20为正常,在呼吸链缺陷时升高通常情况下脑脊液乳酸值低于血清值,病理状态下可升高,仅见于MELAS等脑组织损害明显疾病,其他类型线粒体疾病可见血清乳酸升高而脑脊液乳酸值无明显升高

3.影像学CTMRI检查

影像学CTMRI的某些特征所见对线粒体脑肌病的临床诊断具有重要辅助作用MELAS可见两侧半球后部即颞顶枕叶皮层多发卒中样异常信号,但其特点不按解剖血管分布,累及皮层和皮层下白质,可见皮层的层状异常信号,Alpers病亦常见到上述征象Leigh病的CT和MRI特征性所见为对称性双侧基底节丘脑脑干等灰质核团损伤的异常信号而KSS则见散在的既见于灰质又见于白质的异常信号

4.分子生物学进展和基因检测方法

近年随着遗传学和分子生物学的飞速发展对线粒体脑肌病发病机制的探索取得了显著进展

虽然近几年对本病分子基础的认识突飞猛进但治疗选择仍然有限目前主要依靠支持疗法而不是纠正根本缺陷

1.药物治疗

联合用药目前所用药物大致分为以下4方面

1清除氧自由基辅酶Q10艾地苯醌维生素C维生素E等

2减少毒性产物二氯乙酸二甲基甘氨酸等

3通过旁路传递电子辅酶Q10艾地苯醌琥珀酸盐维生素K等

4补充代谢辅酶肌酸肉碱烟酰胺硫胺素核黄素等辅酶Q10和维生素C可以使维生素E保持活性状态辅酶Q10又可以促进能量代谢二氯乙酸和维生素B1从不同方面作用于丙酮酸脱氢酶复合物组合运用可以加速氧化代谢减少乳酸生成辅酶Q10和琥珀酸均能作为电子载体直接为复合酶Ⅱ和Ⅲ传递电子故复合酶I缺陷的患者可以联合使用抗氧化剂作用于呼吸链的各个环节可保护各种复合酶不被氧自由基破坏因此多年前便开始联合用药治疗ME另外ME是由于氧化磷酸化呼吸链的完整性被破坏所致的疾病因此给予改善能量代谢的各种药物有助于患者症状的缓解但明确线粒体氧化磷酸化链条中的某个因素缺乏非常困难因此多种辅酶维生素等改善能量代谢的药物组成的鸡尾酒疗法成了近些年治疗ME的主要方法

2.L-精氨酸

作为氧化亚氮NO前体可诱发血管舒张从而减少MELAS征患者的卒中样发作Kubota的研究表明MELAS卒中样发作急性期给予L-精氨酸治疗后症状改善磁共振波谱分析显示顶叶皮质乳酸峰降低N-乙酰天门冬氨酸NAA峰正常这些都提示L-精氨酸可改善线粒体能量状态及细胞活力还有研究表明L-精氨酸可通过影响谷氨酸的吸收和γ-氨基丁酸的释放调节神经元的兴奋性虽然L-精氨酸的安全性和确切作用尚需长期随机对照试验来证实但其为临床工作带来了希望

3.运动疗法

运动训练作为ME有希望的治疗选择包括阻力和耐力训练

1阻力训练理论基础是基因漂移学说当mtDNA发生突变时就会导致细胞内同时存在野生型和突变型mtDNA即异质性但mtDNA突变的比例必须超过一个阈值才能发生病变对肌肉特定mtDNA突变患者的两项研究证实了这种学说这些患者骨骼肌卫星细胞检测不到突变mtDNA阻力训练可以激活融合于骨骼肌纤维中的静态卫星细胞增加野生型mtDNA/突变型mtDNA的比例和纠正一些骨骼肌纤维的生化缺陷

2耐力训练规律的有氧耐力运动可以提高组织毛细血管的密度增加血管的通透性及线粒体呼吸链的酶活性以肌病为主要表现的ME患者有氧耐力运动可以提高肌力

4.饮食疗法

对不同缺陷的ME患者应用不同的饮食疗法

1丙酮酸脱氢酶缺失患者给予生酮饮食碳水化合物降低脂肪含量升高可使患者线粒体生物合成增加和异质性向野生型mtDNA转变增加

2肉毒碱缺陷患者应限制脂肪摄入

3丙酮酸羧化酶缺失患者推荐高蛋白高碳水化合物低脂肪饮食以上均能使患者临床症状获得不同程度的改善

5.基因治疗

基因治疗策略包括降低突变型mtDNA/野生型mtDNA的比例使用错位表达及异质表达输入其他同源性基因以及利用限制性内切酶修复突变型mtDNA等如用人胞质体含正常线粒体无细胞核的细胞对缺陷细胞含缺陷mtRNA呼吸链功能减退的细胞进行基因补救治疗能成功地使缺陷细胞呼吸链功能恢复正常另外核酸肽对线粒体基因缺陷也有一定治疗作用把特异性地核酸肽输入到缺陷细胞中使核酸肽特异性的抑制突变mtDNA的复制而使正常mtDNA得到复制近些年发现了新的基因突变致病其可能对潜在的治疗策略有所帮助

6.细胞移植

成肌细胞移植是近年来兴起的一种治疗方法细胞生物学研究表明成肌细胞相互融合成肌小管而发育成成熟的肌纤维如将患者肌细胞与正常肌细胞在体外融合然后输入到患者体内一般选用多点肌肉注射的方式患者体内就可能有更多的野生mtDNA或许将来能应用于临床治疗

7.遗传治疗

核转移是将携有突变mtDNA的卵母细胞的核DNA转移到含正常mtDNA的去核卵母细胞中体外受精后植入子宫内由于存在伦理和安全性等方面的问题这种方法还有待于进一步的研究证实

8.激活过氧化物酶体增殖物

激活受体γPPAR/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1αPGC-1α信号通路调控PPAR/PGC-1α信号通路是一种潜在的治疗选择PPARs是调节代谢途径基因表达程序的核受体超家族成员之一其通过PGC-1α调节线粒体生物合成PPAR-γ活化后可提高细胞维持线粒体潜力的能力因此活化PPAR/PGC-1α通路可通过增加线粒体生物合成发挥治疗作用另外贝特类药物可诱导PGC-1α在心脏和骨骼肌中表达

9.去除有毒的代谢产物

阿线粒体神经胃肠脑肌病MNGIE是由于胸腺嘧啶核苷磷酸化酶TP基因突变致该酶活性基本消失出现所催化的底物脱氧胸苷及脱氧尿苷显著增加使线粒体核苷库不平衡高浓度的脱氧胸苷及脱氧尿苷可使MNGIE患者mtDNA复制紊乱而出现丢失多片段缺失和点突变

参考文献

1.贾建平神经病学[M]北京人民卫生出版社2008378－379

2.PulkesT,EunsonL,PattersonV,etalThemitochondrialDNAG13513AtransitioninND5isassociatedwithaLHON/MELASoverlapsyndromeandmaybeafrequentcauseofMELASAnnNeurol199946:916-919