顺治十一年(1654年)十一月，清漳州协守、千总刘国轩欲献城投郑成功，洪旭奉命引军接应。因其“入城安辑，秋毫不扰”，郑成功益重之。顺治十二年(1655年)二月任户官，四月加少师，五月改领水师右军。七月，以水师总督奉命会同陆师正总督甘辉等北略浙江舟山，克之。清定海关守将张鸿德弃家来附、台州守将马信亦慕洪旭名携眷来归。顺治十五年(1658年)，郑成功大举北伐，以洪旭兼理兵官，与前提督黄廷、户官郑泰留守金、厦二岛。顺治十七年(1660年)正月，清廷趁郑成功新败江南，令满洲将军达素统兵入闽，会攻金、厦二岛。郑成功集各镇兵严密防守，以洪旭驻镇海旗尾备接应。五月初十日，洪旭会同黄廷、马信、周全斌等将领，在厦门鼓浪屿附近大败清海澄公黄梧所率水师，又智擒暗通清总兵施琅之右虎卫镇将陈鹏，交由郑成功处决。顺治十八年(1661年)三月，郑成功率师东征台湾，仍以洪旭、黄廷佐世子郑经留守厦门，以兄郑泰守金门。翌年四月，郑经私通乳媪陈氏生子事发，郑成功大怒，遣人持令箭到金、厦，命斩其妻董氏、子郑经及孙。洪旭等不肯奉命，仅斩陈氏及孙复命。郑成功不允，誓必尽诛，并派人到南澳密谕周全斌。洪旭与众议曰：“世子，子也，不可以拒父；诸将，臣也，不可以拒君；惟泰是兄，兄可以拒弟。凡取粮饷诸物自当付，若欲加兵，势必御之。”遂示意郑泰遣兵出守大担。由于洪旭等人坚拒，郑经才得保全。

同年五月，郑成功病逝。在台诸将举其弟郑袭护理大将军印，而黄昭、萧拱辰等人则假“成功遗言”扶袭为东郡主，并分兵拟拒郑经。讣告和消息传至厦门，洪旭建议：“国不可一日无君，当先嗣位，然后发丧”；又建议迅速整兵过台正位，以免“事久多变”。郑经然之。正欲整师东渡，清福建总督李率泰、靖南王耿继茂闻郑成功卒，遣使前来佯言议和，实谋进犯，局势岌岌可危。当此内忧外患，洪旭赞成郑经意见，主张“阳和阴违”，以缓清师，“俟靖内患”，再作筹划。康熙三年(1664年)，金、厦二岛已被清军攻占，洪旭随郑经东渡台湾。在澎湖踏勘诸岛形势后指出：“澎湖乃台湾门户，上至浙江、辽东、日本，下通广东、交趾、暹罗，必由之路。当设重镇镇守，不可苟且。倘被占据，则台湾难以措手足。”郑经然之，遂立营垒，置烟墩、炮台，令薛进忠等率部守之。康熙四年(1665年)二月，闻施琅将率舟师攻台，洪旭请益兵澎湖，以固东守。并奉命从各镇屯兵中抽调十分之三到澎湖增戍。后清师因遭风未至。翌年七月，洪旭居安思危，又建议道：“今岁南风将过，西北风迅烈，(清师)决不敢东顾。但诸岛失守，幸得东来，赖复甫(陈永华)材干，勤督开垦，集众煮海，调度井井，业已就绪。兹又建圣庙，设学校，大兴文教，将来之昌盛可指日而待也。但文事武备两者不可缺一，慎勿以天堑足恃，遂尔偷安忘战，……当勤训练操演，一旦有警，便可御敌。”郑经采纳其议，即命各镇营于农隙时教习武艺弓矢、春秋阵法。此后洪旭又建议：东渡以来，已有数载，“诸熕船、战舰悉将朽烂，速当修葺坚牢，以备不虞”。郑经也同意，即檄南、北各镇，入深山采办桅、舵，修造船舰。洪旭自遣商船到各港采购船料，运回台湾兴造洋船。并用所造船装载白糖、鹿皮等物，上通日本，换回日本所造铜熕、倭刀、盔甲和永历钱；下贩暹罗、交趾等处，以富国用。从此，“台湾日盛，田畴市肆不让内地”。

康熙五年(1666年)八月，洪旭偶感风寒，因年老且忧劳过度，不治而卒。郑经大恸曰：“经何不幸，丧此元老!”亲为治丧祭奠，并以其子洪磊为史官。