招降坞主
桓宣初任丞相舍人，为时任丞相的晋元帝的属官。后豫州有坞主张平和樊雅分别自称豫州刺史和谯郡太守，并各据一城，聚众数千人。晋元帝认为桓宣诚实忠厚，而且与二人是同乡，于是转桓宣任参军，命他前去收抚二人。最终二人皆派人随桓宣回建康表示臣服。后南中郎将王含请桓宣任其参军。
助复豫州
建兴元年（313年），豫州刺史祖逖北伐，屯芦洲，并派参军殷乂访问张平和樊雅，但殷乂轻蔑张平而被杀，二人亦因此勒兵固守，抵御祖逖。祖逖进攻了一年多后才因利诱张平部将谢浮借机杀死张平而平定张平，但樊雅仍据守谯城。祖逖兵少而只能与樊雅相持不下，于是求救于王含。王含于是派桓宣领兵五百协助，而祖逖见桓宣昔日曾招降樊雅，于是命桓宣招降，最终樊雅态度软化，曾派儿子及自己亲身面前祖逖，祖逖亦派樊雅回城安抚其兵众。但因樊雅早前与祖逖相拒时曾辱骂对方，于是畏罪不降，再次闭门自守。祖逖于是进攻谯城，同时派桓宣再图说服樊雅，最终成功令樊雅出降。
忠心事晋
咸和二年（327年），历阳太守苏峻以讨庾亮为名起兵发动苏峻之乱，并派人邀约祖约。祖约十分高兴，桓宣在劝谏祖约侄儿祖智不果后试图向祖约直谏，但被拒绝接见。在劝谏失败后，桓宣与祖约分道扬镳，不与他一同起兵叛乱。随后，桓宣率领数千家驻于马头山。次年，祖约派祖涣和桓抚进攻邻近讨伐军大本营寻阳的湓口，途中攻击马头山的桓宣，毛宝率兵救桓宣，最终成功击败对方，而桓宣则投奔讨伐军将领温峤。苏峻之乱被平定后，桓宣居于武昌，后因于咸和五年（330年）协助陶侃讨伐郭默而获任命为武昌太守。
经营襄阳
同年，后赵荆州监军郭敬进攻襄阳，南中郎将周抚中石勒之计，以为后赵大军攻来，恐惧得逃奔武昌，襄阳于是失陷，周抚被免官。桓宣迁任监沔中军事、南中郎将、江夏相。咸和七年（332年），郭敬攻掠江西地区，太尉陶侃派平西参军陶斌与桓宣乘虚攻陷樊城，后又在涅水击败郭敬援救樊城的军队；同时竟陵太守李阳又攻破新野，郭敬逃走，东晋得以重夺襄阳。
战后，陶侃命桓宣镇守襄阳。桓宣在襄阳招怀新归附的民众，又鼓励及指导农耕生产，又简约刑罚和缩减随从，更用马车载农具和与民耕作收获。桓宣前后在襄阳经营了十多年，得到襄阳士民的爱戴。期间曾经数度被后赵侵略，但仍能以寡离众，加保不失。当时人称桓宣次于祖逖、周访。
参与北伐
咸康五年（339年），征西将军庾亮意图北伐，于是上表任命桓宣都沔北前锋征讨军事、平北将军、司州刺史、假节，镇襄阳。随后石虎曾派七千骑进攻襄阳，更从三面挖地道攻城，桓宣招募精勇士兵，出其不意突袭后赵军，杀伤数百人并获铠马，成功击退对方；后又曾派兵到南阳迁八千多人回襄阳。但同年晋兵在邾城失利，毛宝等人兵败南渡长江时遇溺死，令庾亮北伐计划大受打击，庾亮亦于次年去世。
庾亮死后，其弟庾翼随即继承兄长的职位。建元元年（343年），庾翼打算倾尽所属部众北伐，于是上表任命桓宣都督司梁雍三州荆州之南阳四郡军事、梁州刺史、持节、平北将军。朝廷以桓宣前后功动，封竟陵县男。同年庾翼移镇襄阳，并命桓宣攻击后赵将领李罴，但于次年在丹水县战败。庾翼因此败大怒，贬桓宣为建威将军并移戍岘山。