【小儿珠蛋白生成障碍性贫血】的意思_什么是小儿珠蛋白生成障碍性贫血

症状体征

1.α-珠蛋白生成障碍性贫血感染和(或)氧化性药物可诱发或加重溶血性黄疸，甚至“溶血危象”，类似红细胞G6PD缺陷症临床表现，应注意早知鉴别。α-珠蛋白生成障碍性贫血及其临床特征见表1。

2.β地中海贫血绝大多数于妊娠期30～40周(平均34周)时，胎儿死于宫内或娩出后短期内死亡。全身重度水肿，腹水，呈蛙腹，少数病例无水肿及腹水。重度贫血、苍白、可有轻度黄疸，肝肿大比脾肿大明显，可无脾大。可见皮肤出血点。胎盘巨大且粗厚、苍白、质脆。

HbCS的纯合子状态：可有轻度低色素性贫血，有时发生黄疸，肝脾轻度肿大。红细胞大小不等，有靶型细胞，MCH偏低，网状红细胞计数增多。HbCS 0.05～0.06，微量HbBart’s，HbA2及F均正常，其余为HbA。这种病例很少见。

HbCS的杂合子状态(即HbCS特性)：无血液学异常，或轻度贫血，红细胞异常，小红细胞症等。HbCS约0.01，HbA及A2均正常。

HbCS若同时复合α地贫1(基因型为αCSα/--)时，其临床表现和血象与HbH病相似。称为CS型HbH病。使用pH 8.6的淀粉凝胶电泳容易与HbA、HbA2、HbF等区分可来，由于量少，容易忽视。

根据β-肽链基因的缺失程度和β链合成受阻(部分或完成抑制)程度可分为以下几种类型(表2)：

依地中海贫血发病年龄，病情轻重等可分为以下3型：

(1)轻型：是正常基因和珠蛋白生成障碍性贫血βo、β 、δβ基因的杂合子状态。本型常见，儿童或青少年期发病，轻度或无贫血(Hb 100～120g/L)，轻度或无肝、脾肿大。婴儿期可有轻度黄疸和脾肿大。预后良好；多在重型患者家族调查中被发现。

(2)重型：也称库理(Cooley)贫血，为βo、β基因纯合子或双重杂合子状态。其临床特点为多数于婴儿期发病，50%在生后6个月内发病，偶见新生儿期发病者。发病年龄愈早，病情愈重。严重的慢性溶血性贫血，需依靠输血维持生命。新生儿期无贫血，HbBart’s含量25%，少量HbH。呈严重的慢性进行性贫血，血红蛋白常＜30g/L；特殊面容，表现为头大，颧骨略高，鼻梁低陷，眼距增宽，表情呆钝；肝、脾日渐肿大，以脾肿大为主，可达盆腔。常并发感染。预后差，多于5岁前死于心力衰竭和感染，经治疗者常于20岁前死于心律不齐或心力衰竭。

(3)中间型：慢性溶血性黄疸型，是β基因纯合子状态(高F)或δβo珠蛋白生成障碍性贫血，其临床表现介于重型与轻型之间。本型少见，临床特点为发病年龄较晚(常于4～5岁)；中度贫血；肝轻度肿大，脾轻度到中度肿大，常有持续性轻至中度黄疸；红细胞形态与重型类似；HbF含量40%～70%，HbA2含量正常或降低；不需治疗，可活至成人期。感染和(或)药物加重溶血，可合并胆石，高间接胆红素血症，切脾后黄疸不消退。

用药治疗

1.一般治疗适当注意休息和营养。预防感染可防止贫血加剧。轻型病例无明显症状者仅给予一般治疗即可。

2.对症治疗

(1)输血：是重型β-珠蛋白生成障碍性贫血有效疗法。国外采用高量输血，开始每周输1次，可输新鲜或经等渗盐水洗涤过的红细胞或压缩红细胞，反复多次使Hb升至120～140g/L。然后定期每隔4～5周1次，每次输入20ml/kg或压缩红细胞15ml/kg，维持Hb＞80g/L。这样使病人保持较高的Hb水平，以消除贫血症状，防止严重并发症发生。

(2)铁螯合剂：反复输血可导致继发性含铁血黄素沉着症，如反复输血＞100次，血清铁饱和度＞80%者应给予螯合剂去铁胺(deferoxamine)。去铁胺可与体内过量三价铁形成大分子复合物从尿中排出。剂量每天20～40mg/kg，加在注射用水或生理盐水中静滴，可于晚上睡眠时给予，每次维持8h，每周连用5～6晚；也可采用肌注或便携式输液泵作腹壁皮下注射，8～12h给予。主要不良反应为皮疹，药物过量可致长骨生长障碍、白内障等。口服螯合剂deferiprone也可应用，可促进铁的排出。推荐剂量为每天75～100mg/kg。主要不良反应为粒细胞减少、关节炎、肌肉痛等，少部分病例出现胃肠道反应，严重者应停药。有报道认为该药长期应用能增加肝脏内铁贮存，因此，长期单独应用似不足于有效预防慢性铁中毒。铁螯合剂应用时，宜用大剂量维生素C口服以增加尿铁的排出。

(3)抗氧化剂治疗：可长期口服维生素E 50～150mg/d，有抗红细胞膜脂质的过氧化损伤，减少溶血作用。

(4)脾切除或脾栓塞术：可改善贫血症状和减少输血次数。适用于：①输血日益增多者；②巨脾引起压迫症状者；③合并脾功能亢进者。脾切除一般于5～6岁后施行。本疗法可减轻贫血症状和减少输血量。

3.基因活化疗法应用化学药物重新活化γ珠蛋白的基因，与过量α珠蛋白结合使HbF的合成增加，改善β-珠蛋白生成障碍性贫血的症状。化学药物有羟基脲每天15mg/kg，每3周为1个疗程。可重复使用；有报道连续使用3年而无明显毒性不良反应。此外可用阿糖胞苷、白消安(马利兰)、长春新碱等。也有应用异烟肼每天15～20mg/kg，每3周为1个疗程，可使过量的α珠蛋白减少。

4.造血干细胞移植异基因骨髓或脐血干细胞移植成功后的5年无病生存率达80%以上。可采用HLA匹配的同胞姊妹、父母或者非亲缘供者的骨髓、G-CSF、动员外周血以及脐血造血干细胞。

5.基因治疗目前正在研究中。

饮食保健

饮食宜清淡为主，注意卫生，合理搭配膳食。

预防护理

本病为遗传性疾病，开展人群普查，遗传咨询，做好婚前指导工作，避免患者之间联姻对预防本病均有重要意义。近年来采用新生儿脐血做pH 8.34不连续醋纤膜微量电泳，可作为一种早期筛查α珠蛋白生成障碍性贫血的方法，尤其是可检出无临床症状的静止型和标准型α珠蛋白生成障碍性贫血。开展产前诊断，用胎儿血测定α/β链比例或从胎血白细胞或绒毛细胞提取DNA制作基因图可及早确诊本病，及时终止妊娠，可减轻家庭和社会的负担，提高民族素质。

病理病因

人类各种血红蛋白的合成是由其相应的珠蛋白基因专一性控制。正常人血红蛋白(Hb)中的珠蛋白有4种肽链，即α、β、γ和δ。根据珠蛋白肽链组合的不同而形成3种血红蛋白，即HbA(α2β2)、HbA2(α2δ2)和HbF(α2γ2)。HbA是成人红细胞中的主要血红蛋白，约占Hb中的95%，HbA2约占成人Hb中的2%。HbF是胎儿期及早期新生儿期的主要血红蛋白，刚出生时约占新生儿Hb中的70%，2个月后降至50%，1岁时不超过5%，2岁时即降至正常成人水平(0～2%)。珠蛋白生成障碍性贫血时，由于遗传缺陷，珠蛋白基因发生突变，致珠蛋白肽链合成障碍，根据合成受抑制的珠蛋白肽链的不同，可分为若干类型。最常见的是β链合成障碍，称β-珠蛋白生成障碍性贫血。其次为α链合成减少的α珠蛋白生成障碍性贫血。还有较少见的δ链合成减少或δ与β链皆减少的δ或δβ以及γβ珠蛋白生成障碍性贫血。

珠蛋白生成障碍性贫血的分类有两种方法：①根据珠蛋白肽链基因缺陷情况分为α、β、γ和δ等。临床上以α、β两类最为常见。②根据临床病情的轻重程度分为静止型、轻型、中间型及重型。目前多采用两种分类法联合分类。

1.α珠蛋白生成障碍性贫血编码α珠蛋白的基因位于第16号染色体短臂末端(16p13.3)，每条染色体上有2个α基因α1和α2，故二倍体细胞中共有4个α基因。根据α基因缺失的数量和功能障碍的情况不同又可分为5种类型：

(1)静止型珠蛋白生成障碍性贫血：又称α2-珠蛋白生成障碍性贫血或α-珠蛋白生成障碍性贫血。由一条染色体上缺乏一个α基因(－，α/α，α)；其临床特点为患者无症状，红细胞形态正常，出生时血中Hb Bart′s(γ4)1%～2%，3个月后即消失。此型诊断困难。

(2)α1-珠蛋白生成障碍性贫血或α0-珠蛋白生成障碍性贫血：本病也称标准型α-珠蛋白生成障碍性贫血。由一条染色体上的两个α基因缺失(－，－/α，α)或2个α珠蛋白生成障碍性贫血基因(－，α/－，α)导致α链合成障碍。其临床特点为患者无症状，红细胞形态有轻度改变；HbF正常，出生时，HbBart占5%～6%，3个月后即消失；此型多见于HbBart胎儿水肿综合征患者的双亲和HbH病的双亲中一人。本病不需治疗。

(3)血红蛋白H病：是α-珠蛋白生成障碍性贫血的中间型，由一条16号染色体上的一对α基因和另一条16号染色体上的一个α基因缺陷。基因型为(－，α/－，－)。临床特点为出现中等度或严重小细胞低色素性贫血，包涵体试验阳性。新生儿期血中HbBart 20%～30%。婴儿期以后才出现症状者，出现不同程度贫血、黄疸、肝脾肿大，发作性加重(尤以感染和药物为诱因)；成熟红细胞形态改变明显；年长儿童则可出现Hb H(β4)4%～20%，而HbA2及HbF含量正常。

(4)HbBart胎儿水肿综合征：是重型α-珠蛋白生成障碍性贫血，为α1的纯合子状态，所有2条16号染色体上的α基因均缺陷，其基因型为(－，－/－，－)。由于控制α链合成的4个基因均缺失，故无α链合成，因此不能合成含α链的HbA、HbA2和HbF，在胎儿后期γ、β链各自形成大量的γ4(HbBart)和β4(HbH)，同时胚胎早期ζ链合成代偿性增加并持续至整个胎儿期，并与α组成HbPortland。HbBart具高度氧亲和力且极不稳定，导致宫内胎儿严重的慢性溶血和组织严重缺氧、心力衰竭、水肿，造成流产、死胎，绝大多数于妊娠期30～40周时胎儿死于宫内或娩出后短期内死亡。一旦胎儿有幸出生时全身重度水肿、腹水，重度贫血，轻度黄疸，肝大；HbBart含量70%～100%，可同时少量HbH(β4)。本症双亲为α1珠蛋白生成障碍性贫血杂合子，同胞中的发病率约为1/4。

(5)非缺失型α-珠蛋白生成障碍性贫血：α基因结构并未缺失，但其功能障碍，表达水平降低。临床出现与α-珠蛋白生成障碍性贫血类似的表现。其基因型为(a，aThal/a，aA)或非缺失型双重杂合子(a，aThal/a，aThal)。

2.β珠蛋白生成障碍性贫血 β珠蛋白基因位于第11号染色体短臂1区2带(11p1.2)。本病除少数几种为几个核苷酸缺失外，绝大部分由点突变所致。目前已发现β基因突变有数十种。β链合成部分受抑制者称为β珠蛋白生成障碍性贫血，β链合成完全受阻者称为β0珠蛋白生成障碍性贫血，肽链合成抑制涉及δ链者称为δβ珠蛋白生成障碍性贫血δβ或δβ0。染色体上的2个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有1个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子。我国β-珠蛋白生成障碍性贫血的发生。

疾病诊断

须与缺铁性贫血、遗传性球形细胞增多症、病毒性肝炎或肝硬化、G-6-PD缺陷症、新生儿同族免疫性溶血病鉴别。

检查方法

实验室检查：

1.血象由于Hb合成下降而呈小细胞低色素性贫血，外周血片可见红细胞大小不等，中央浅染区扩大，红细胞形态改变明显，出现异形(梨形、泪滴状、小球形、三角形或靶形)、碎片红细胞和有核红细胞、嗜碱性点彩现象等、嗜多染性红细胞、豪-周小体等，网织红细胞正常或增多，通常≤10%。

2.红细胞渗透脆性试验减低，0.40%～0.38%NaCl溶液开始溶血，在0.20%或更低的低渗盐水中才完全溶血，轻型病例可正常。

3.HbF测定这是诊断重型β珠蛋白生成障碍性贫血的重要依据。HbF含量轻度升高(＜5%)或明显增高(20%～99.6%)；HbA2常降低、正常或中度增高，HbA2 3.5%～8.0%。

4.血红蛋白电泳分离出HbH或Hb Bart是确诊α蛋白生成障碍性贫血的重要依据。

5.肽链分析采用高效液相层析分析法可测定α、β、γ、δ肽链的含量，Cooley贫血时，β/α比值＜0.1(正常值为1.0～1.1)。

6.异丙醇试验呈阳性。如同热不稳定试验一样，可鉴别不稳定Hb和α-海洋性贫血。

7.包涵体生成试验红细胞包涵体和Heinz小体可呈阳性。

8.骨髓象红系增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞形态改变与外周血相同。但α-珠蛋白生成障碍性贫血静止型骨髓象可正常。

9.核酸分析测定Hb肽键的mRNA含量或通过DNA分子杂交及限制性内切酶技术鉴定患者的珠蛋白基因是否缺失。近年来应用限制性片段长度多态性(RFLP)连续分析，人工合成的寡核苷酸探针杂交及基因体外扩增(PCR)技术间接或直接进行基因诊断，可检测和鉴定突变基因。

其他辅助检查：

常规做X线、B超、心电图等检查。骨骼X线检查，骨髓腔增宽，皮质变薄和骨质疏松，颅骨的内外板变薄，颅骨骨髓腔增大，板障加宽，骨皮质间髓梁有垂直条纹，呈短发状改变。短骨由于骨小梁变薄而成花边或嵌花样间隔，以指骨及掌骨出现较早，长骨此质变薄而髓腔变宽，以股骨无端较明显。

并发症

可并发黄疸、肝脾肿大、胆石，可并发溶血危象、水肿、腹水、贫血、骨骼改变，生长发育停滞，常并发支气管或肺炎，并发含铁血黄素沉着症，造成脏器损害，并发心力衰竭、肝纤维化、肝功衰竭等。

预后

β-地中海贫血重型并发症常是导致患儿死亡的重要原因，如不治疗，多于5岁前死亡。中间型和轻型地中海贫血正确处理可长期存活。α-地中海贫血，HbBart胎儿水肿综合征，常发生早产、死产或生后不久死亡。静止型、标准型预后好，HbH病正确处理亦预后较好。

发病机制

1.地中海贫血 HbBart胎儿水肿综合征缺失4个α肽链基因，完全没有α肽链生成，在胎儿期合成的γ链可聚合成Hb Bart(γ4)，HbBart的氧亲和力高，造成组织严重缺氧和水肿。HbH病有3个α肽链基因缺失或缺陷，仅有少量α肽链生成，在胎儿期。肽链与γ肽链结合成少量Hb F(α2γ2)，故能存活至出生。出生后随年龄增长，γ肽链的合成转为β肽链的合成，未能与α肽链结合的β肽链聚合成HbH(β4)，HbH的氧亲和力高，失去运氧功能。游离的β肽链在红细胞内易变性形成Hb H包涵体，使红细胞膜受损害。标准型α地中海贫血和静止型α地中海贫血，分别缺失2个和1个α肽链基因。肽链生成稍微减少。

2.β地中海贫血 β地中海贫血是β肽链合成障碍，但α肽链合成正常，以致Hb A(α2β2)生成减少。尽管相对增多的α肽链可与代偿产生较多的δ肽链和γ肽链结合，可使Hb A2(α2δ2)和Hb F(α2γ2)增加，但仍有大量多余游离的α肽链沉淀于红细胞内，形成包涵体，使红细胞膜受损致幼红细胞在骨髓内过早破坏，造成“无效红细胞生成”；流入血循环的幼红细胞过早在脾和肝内受破坏，造成溶血性贫血。继而骨髓和骨髓外造血功能亢进，骨髓增生活跃，肝脾肿大。长期骨髓增生，引起骨髓腔扩大，使骨骼生长畸形和发育障碍。另外，严重的溶血性贫血，需反复输血，可有血红素和铁的积蓄过多，并发含铁血黄素沉着症。

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