至正二年
至正二年（1342），初袭父荫授万亿四库照磨（属户部，管钱粮出纳），未上，用荐者改国子助教。勤讲解，严肄习，诸生皆乐从之。次年，适逢朝廷会修辽、金、宋三史，吴当参与修撰。五年，三史修成，吴当任翰林修撰。后迁国子博士、监丞、司业、翰林待制、礼部员外郎、监察御史、礼部郎中、翰林直学士等职。
至正十三年
至正十三年（1353），江南农民起义军在湖广、江西、安徽、浙江、福建异常活跃。元军屡屡失利。朝廷中有人认为吴当世居江西，熟悉江西情况，且其才亦能胜任政事，遂荐其为江西肃政廉访使，会同江西行省参政火尔赤、兵部尚书黄昭，率部由福建进入新城（今黎川），攻南丰。起义军首领郑天瑞失利出走，郑元自杀。十六年，吴当率兵攻入抚州，杀义军首领胡志学；随即进据崇仁、宜黄，将建昌、抚州两路义军平息。其战绩为参知政事兼总兵朵歹所忌，以汉人不可带兵，并诬陷吴当与义军勾结，结果吴当、黄昭兵权被解除，吴当调为抚州路总管。后罢归，杜门著述。
至正十八年
至正十八年（1358），朝廷知吴当被诬陷，欲下诏授其为中奉大夫、江西行省参知政事。任命未下，陈友谅起义军已连克江西诸路，火尔赤弃城逃走。吴当亦戴黄冠着道士服，闭门不出，日以著书为事。陈友谅派人前往聘请，吴当则卧床不食，誓以死抗命，来使将其与卧床一起抬上船，送往江州（今九江）拘留一年，始终不屈。二十年，朱元璋至江州，他早已耳闻吴当之名，召见吴当。吴当只长揖不拜，朱知其志不可屈，即放其归。吴当乃隐居吉水之谷坪，逾年以疾而逝，终年65岁。