卢贲早年略略读了点书，对音律颇有所知。周武帝时，卢贲袭爵为燕郡公，食邑一千九百户。后来历任鲁阳太守、太子小宫尹、仪同三司。平定北齐有功，增加食邑四百户，转任司武上士。

当时杨坚为大司武，卢贲知道杨坚是非常人物，与他深深地交结。周宣帝继位后，加授卢贲开府。

杨坚刚受周宣帝托付总理朝政时，群情还不一致。杨坚就把卢贲引到自己身边。杨坚将到东宫去，文武百官都不知他的去向。杨坚悄悄地让卢贲部署人马，然后召来百官，对他们说：“想求富贵的，就跟我来。”大臣们议论纷纷，有的想跟着去，有的想离开。卢贲率兵赶到，大臣都不敢动。杨坚出崇阳门，到了东宫，东宫守门的卫士不让进去。卢贲晓谕他们，仍不行。卢贲张目呵斥，卫士才让开。

继而杨坚才得进东宫。卢贲总是守卫在杨坚身边。后杨坚问他，他说：“周朝的气数已完了，天人之望，实归于明公。望早点应天顺民。天给您，您不要，就会反受其咎。”杨坚深以为然。

开皇元年（581年），杨坚篡周建隋，是为隋文帝，命卢贲清点宫中，主管守卫。卢贲于是上奏，更改周代的旗帜，另取好名。其青龙旗、驺虞旗、朱雀旗、玄武旗、千秋旗、万岁旗等旗名，都是卢贲取的名。

不久，隋文帝授他散骑常侍，兼任太子左庶子、左领军、右将军。当时高颎、苏威共掌朝政，卢贲心里很不服气。柱国刘昉当时被疏远猜忌，卢贲因此劝上柱国元谐、李询、华州刺史张宾等人，谋划废了高赹、苏威，五个人共同辅佐朝政。

因晋王杨广是隋文帝的爱子，谋划废立太子杨勇。又私下里对杨勇说：“卢贲想拜谒殿下，又怕陛下谴责，请明白我的区区之心。”计谋泄露，隋文帝穷追此事。刘昉等人把罪过全推在张宾、卢贲身上。大臣们上疏要处死这两个人。隋文帝因他们是创业登基前的朋友，不忍心杀他们，把他们都削职为民。张宾不久就死了。

一年多后，卢贲恢复爵位，任检校太常卿。卢贲因古乐宫悬七八，损益不同，历代的通儒，又没个一致的说法，于是上表说：“殷商人以前，通行用五音。周武王灭商，得到鹑火、天驷之应，其音于是用七种。汉代，又加上应钟，所以十六枚而在一虡。郑玄注《周礼》，以二八十六为虡。这样，那么七音、八音的意义，由来很久远了啊。但世有沿革，取舍不同。到了周武帝时，又改为用七音，以林钟为宫。那音乐，是治天下的根本，所以移风易俗，没有比音乐更好的。因此吴公子季札观乐而辨别兴亡。那么，音乐是动天地、感鬼神的。情发于心中，变为声音，治乱就会相应表现出来。周武帝以林钟为宫，大概是周代将亡的征兆。而且林钟是黄钟派生的。黄钟是君，而在臣之下，明明是大隋得天下的征兆。又，阴是臣，而居君位，更显出我大隋皇帝登基的吉祥。这实在是冥冥之中的事与人事相符，与一般的人事无关。伏请陛下治理天下，道逾前王，功成作乐，比以前更加灿烂。我听说，五帝不相沿袭音乐，三王不相沿袭礼仪，这大概是因为要随时改制，而不失雅正之道。”

隋文帝最后听了他的，就改七音为八音，以黄钟为宫。有诏令卢贲与仪同杨庆和删定北周、北齐音律。

不久，授卢贲为郢州刺史，继而转任虢州刺史。后任怀州刺史，挖沁水东流，名叫“利民渠”。

又流入温县，名叫“温润渠”，以灌溉盐碱地，百姓靠渠得利。几年后，转任齐州刺史。百姓闹饥荒，粮价猛涨。卢贲不让别人卖粮，但自己却去卖，因此被削职为民。
　　后来，卢贲随隋文帝到东都洛阳。隋文帝闲谈时对卢贲说：“我刚当大司马的时候，你对我推心置腹。我当丞相后，你常在我身边。我与你可以说是老朋友了。你若没有过错，地位当与高颎相同。因你与叛逆交好，因此废了你。但我念你往日的交情，又恢复你当州牧的地位，你怎么不思报效，到了这种地步？我不忍心杀你，这是枉法行私罢了。”卢贲拜伏谢罪，有诏恢复原职。

几天后，与隋文帝交谈时，有违隋文帝旨意。他又自叙功绩，口出怨言。隋文帝大怒，对群臣们说：“我将给卢贲一个州，我看他不能再重用了！”后来，杨勇说：“这些人都有佐命开国之功，虽然他们品性轻薄，但的确不能抛弃他们。”隋文帝说：“我抑屈他，是想保他的性命。没有刘昉、郑译和卢贲、柳裘、皇甫绩等人，那么我就不会到今天这个样子。但这些人都是反复无常的家伙。在周宣帝时，他们凭着无赖而得宠。到宣帝病重时，颜之仪等人请求用宗室的王爷辅政，这些人行诈，宣帝才让我辅政。我想治天下，他们又想捣乱。所以刘昉谋反于前，郑译为巫惑于后。像卢贲这些家伙，心里总是不满的。用他们吧，他们又不谦逊；不用吧，又会招来他们的怨恨。是他们难得让人信任，不是我抛弃他们。众人见了这些，也许有人私下议论，说我对不起功臣，其实不然。”

苏威进言说：“汉光武帝欲保全功臣，都用列侯之位而让他们入朝。陛下仁爱，再用此法来安顿他们吧。”隋文帝说：“行。”于是废卢贲于家。卢贲这年去世，时年五十四岁。

杨坚：“我始为大司马时，卿以布腹心于我。及总百揆，频繁左右，与卿足为恩旧。卿若无过者，位与高颎齐。坐与凶人交构，由是废黜。言念畴昔之恩，复当牧伯之位，何乃不思报效，以至于此！”“此辈并有佐命之功，虽性行轻险，诚不可弃。”“我抑屈之，全其命也。微刘昉、郑译及贲、柳裘、皇甫绩等，则我不至此。然此等皆反覆子也。当周宣帝时，以无赖得幸，及帝大渐，颜之仪等请以宗王辅政，此辈行诈，顾命于我。我将为治，又欲乱之。故昉谋大逆于前，译为巫蛊于后。如贲之徒，皆不满志。任之则不逊，致之则怨，自难信也，非我弃之。众人见此，或有窃议，谓我薄于功臣，斯不然矣。”

《隋书》：“高祖肇基王业，昉、译实启其谋，当轴执钧，物无异论。不能忘身急病，以义断恩，方乃虑难求全，偷安怀禄。暨夫帝迁明德，义非简在，盐梅之寄，自有攸归。言追昔款，内怀觖望，耻居吴、耿之末，羞与绛、灌为伍。事君尽礼，既阙于宿心，不爱其亲，遽彰于物议。其在周也，靡忠贞之节，其奉隋也，愧竭命之诚。非义掩其前功，畜怨兴其后衅，而望不陷刑辟，保贵全生，难矣。柳裘、皇甫绩、卢贲，因人成事，协规不二，大运光启，莫参枢要。斯固在人欲其悦己，在我欲其骂人，理自然也。”

《北史》：“贲二三其德，虽取悦于报己，而移之在我，亦安能其骂人。”

父：卢光，北周开府、燕郡公。

《隋书·列传第三》

《北史·列传第十八》