克隆无能也称为克隆失活（clonalanergy）。淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号，除T、B细胞膜上的抗原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外，还需要包括细胞表面粘附分子相互作用的协同刺激信号和细胞因子信号。否则T、B细胞仍不能被激活，而是处于无应答状态，即克隆无能状态。

有一部分自身反应性T细胞可以在胸腺逃避阴性选择而进入外周。但由于某些器官特异性自身抗原表达于不携带MHCⅡ类分子的细胞表面，不能形成T细胞可识别的抗原\|MHC分子复合物，T细胞就不被激活而呈现无能状态。此外，某些自身抗原虽然已同MHC分子结合成复合物，但处于无协同刺激因子的环境中而仍使T细胞处于克隆无能状态。有资料表明，当口服高剂量抗原时，可出现克隆无能（亦能出现克隆排除），但当免疫无能的克隆与重组IL2一起培养，可以逆转其无应答状态。克隆无能状态有的是功能性的，有的同T、B细胞表面膜蛋白分子的表达受阻有关。在B细胞发育早期，膜表面只表达SmIgM，此时若与抗原接触，可对B细胞发生抑制信号，阻断SmIg的进一步表达，从而对抗原物质不能应答；但此时仍可被LPS等多克隆刺激剂激活（因多克隆刺激剂的受体与SmIg无关）。B细胞抗原受体表达的抑制机制也称为克隆流产（clonalabortion）。

T细胞对抗原的无反应状态或失活但不伴有细胞死亡被称为克隆无能(clonalanergy)。T细胞的激活必须接受专职APC提供的双重信号,即TCR对自身MHC多肽复合物的识别所提供的第一信号。以及由APC和T细胞表面粘附分子结合提供的第二信号,即协同刺激信号。另外,促进活化T细胞增殖的第三类信号(T细胞生长因子,TCGFs)对T细胞发挥免疫效应也起着重要的作用。常见的细胞免疫启动第三信号是:IL22、IL24、IL27、IL29、IL215、IL221等,其中IL22在移植免疫排斥反应中起着至关重要的作用。

T细胞受到共刺激信号作用后可引起IL22分泌和抗凋亡蛋白Bcl家族的表达,并在IL22作用下继续增殖和分化为效应细胞,而共刺激信号缺乏或不足,受体T细胞就不能继续分化而处于无反应状态,呈克隆无能状态,多数无能细胞易发生调亡而被清除[3],故通过阻断第二信号可诱导免疫耐受。

目前研究发现,重要的协同刺激分子有B7/CD28、CD40/CD40L等。OplezG等对大量的肾移植病例研究后发现,移植前输血的病人,其移植物存活率高。而BayleF等报道,在器官移植前行供者特异性全血输注的患者中,若供受体间HLA2DR抗原相符,移植肾5年的存活率为80%,大大高于未输血组的45%,且术后对移植物的排斥反应明显减少。其机制可能为:血液中的许多成分都表达MHC分子,但缺乏B7等共刺激分子,使受体的反应性T细胞在抗原的识别过程中只有由TCR同MHC相互作用组成的第一信号,并无由同一APC递呈的共刺激第二信号,而产生反应性T细胞无能。

CTLA42Ig是第一个显示能够延长同种异体和异种移植物存活的共刺激作用封闭分子,CTLA42Ig的作用是CT2LA42Ig与CD28竞争性地结合B7分子,阻断了B7:CD28/CTLA4共刺激通路,因而抑制了T细胞活性,使机体对特定抗原无反应,诱导了抗原特异性的免疫耐受。在同种异体移植时,Thl细胞通过促进移植物抗原特异性的细胞毒性T细胞和迟发型超敏反应T细胞启动排斥反应,而Th2产生的细胞因子则可抑制Thl活性,从而促使免疫耐受的形成。Kita等在实验中发现CTLA42Ig的持续存在,引起Thl细胞因子表达下降,Th2细胞因子表达增加,受体淋巴细胞对供体抗原的反应明显减弱,从而产生免疫耐受。

丁国善等研究表明CTLA24Ig可显著抑制淋巴细胞对EL24细胞的杀伤活性,从而抑制移植排斥反应的效应细胞,这可能与CT2LA24Ig促进未成熟DC体内诱导T细胞耐受作用以及影响T细胞的分化有关,且B7/CTLA24Ig的结合会对活化的T细胞产生强有力的抑制作用,从而影响T细胞毒活性。Par2ker等报道,应用抗CD40L单克隆抗体可预防对移植物的急性排斥反应,并延长移植物的存活期。另有研究表明,抗CD80(B721)或抗CD86(B722)和抗CD40单抗联合应用,可使移植物获得长期存活。Kirk等研究发现CD154(也称CD40L)阻断剂可使很多移植物得以长期生存,当药物撤除后仍持续数月到几年。说明共刺激途径在同种异体免疫反应中起着关键性作用。