由各种原因引起的肝脏疾病，例如各型病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、中毒性肝损害、代谢性肝病等均表现为不同程度的肝功能障碍。当大部分肝细胞变性、坏死，残存肝细胞不足以维持人体生命必需时，即出现凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，在医学上称为肝衰竭。在这种情况下，大部分肝细胞已变性、坏死，从而导致机体内严重的代谢紊乱及有害物质的堆积，此时靠现有的对症、支持及病因治疗等多不能起效，病死率极高。 针对这种情况，人工肝脏应运而生。人工肝脏是指借助一个体外的机械、理化或者生物反应器装置，清除因肝衰竭产生或增加的各种有害物质，补充需肝脏合成或代谢的蛋白质等必须物质，改善患者水、电解质及酸碱平衡等内环境，暂时辅助或替代肝脏相应的主要功能，直至自体肝细胞再生、肝功能恢复，或改善晚期肝病患者的症状，成为肝移植的“桥梁”，提高患者生存率。简称“人工肝”。 人工肝可分为非生物型人工肝（non-bioartificial liver，NBAL）、生物型人工肝（bioartificial liver，BAL）和混合型人工肝（hybrid artificial liver，HAL）三类（见表1）。从1986年起，浙大一院李兰娟团队就开始研究人工肝治疗肝衰竭原理，设计各种人工肝方案。20余年来，创建了一系列根据不同病情进行不同组合、暂时替代肝脏主要功能、改善肝衰竭并发症、明显提高患者生存率的新型人工肝系统，统称为李氏人工肝系统（Li’s artificial liver system, Li-ALS）。李氏人工肝系统包括李氏非生物型人工肝（Li’s non-bioartificial liver, Li-NBAL）、李氏生物型人工肝（Li’s bioartificial liver, Li-BAL）和李氏混合型人工肝（Li’s hybrid artificial liver, Li-HAL）。 表1人工肝脏的分型 分型 主要技术和装置 功能 非生物型 系统地应用和发展了血浆置换、血浆灌流、白蛋白透析、血液滤过、血液透析等血液净化技术的Li-NBAL、MARS和普罗米修斯系统等 以清除有害物质为主，其中血浆置换还能补充凝血因子等必需物质 生物型 以体外培养肝细胞为基础所构建的体外生物反应装置，主要有Li-BAL系统、ELAD系统、BLSS系统、RFB系统等 具有肝脏特异性解毒、生物合成及转化功能 混合型 将非生物型和生物型人工肝脏装置结合应用，主要有Li-HAL系统、HepatAssist系统、MELS系统、AMC系统等 兼具非生物型人工肝脏高效的解毒功能和生物型人工肝脏的代谢功能 MARS：Molecular adsorbents recirculating system; ELAD：Extracorporeal liver assist device; BLSS: Bioartificial liver support system; RFB: Radial flow bioreactor; MELS: Modular extracorporeal liver support; AMC: academic medical center. 通过暂时替代肝脏主要功能的各类血液净化装置，清除有害物质，补充有益物质，纠正代谢紊乱。常用的净化方法包括血浆置换（plasma exchange, PE）、血液透析（hemodialysis, HD）、血液滤过（hemofiltrtion, HF）、血液/血浆灌流（hemoperfusion, HP/ plasma perfusion, PP）。浙大一院李兰娟团队创建了Li-NBAL，系统地将血浆置换、血浆灌流、血液滤过、血液透析等应用于肝衰竭患者的治疗，并创新性地提出：在临床实践中要根据患者的具体病情选择不同人工肝方法单独或联合使用血浆置换联合血液滤过（plasma exchange and hemofiltration, PEF）、血浆置换联合透析滤过（plasma exchange and diafiltration, PEDF）、血浆置换联合体外血浆吸附和血液滤过（couple plasma exchange，hemofiltration and plasma absorption, CPEFA）等。此外，非生物人工肝还有分子吸附再循环系统（Molecular adsorbents recirculating system，MARS）、连续白蛋白净化系统（Continuous albumin purification system，CAPS）、普罗米修斯系统（Prometheus system）等。目前，非生物型人工肝是在临床上唯一成熟应用的人工肝技术，生物型人工肝和混合型人工肝尚处在研究阶段。非生物型人工肝应用常用血液净化方法简介如下。 （1）血液置换 经典的方法是将患者的血液抽出来，分离血浆和细胞成分，弃去血浆，而把细胞成分以及所补充白蛋白，血浆及平衡液等回输体内，以达到清除致病介质的治疗目的。现代技术不但可以分离全血浆，尚可分离出某一类或某一种血浆成分从而能够选择性或特异性地清除致病介质，进一步提高了疗效，减少并发症。早期常用的血浆分离方法是封闭的离心式血浆分离器，20世纪70年代末出现了膜式血浆分离装置，全血通过膜直接滤出血浆，使血浆置换在技术上更加简化和实用。目前多采用膜式分离法进行治疗，膜式血浆分离器是用高分子聚合物制成的空心纤维型或平板型滤器，该孔可准许血浆滤过，但能阻挡所有的细胞成分。 （2）血液透析：血液透析的基本原理：透析是指溶质通过半透膜，从高浓度溶液向低浓度方向运动。一种小分子物质能通过而大分子物质不能通过半透膜的物质移动现象称为弥散。临床上用弥散现象来分离纯化血液使之达到净化目的的方法即为血液透析的基本原理。 肝昏迷的中毒因子可能为中分子物质，而一种叫做聚丙烯腈薄膜的物质具有清除中分子的作用，特别是未与蛋白质结合的多种氨基酸，在透析前后进行分析比较，绝大多数氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸等皆有明显降低。这些氨基酸常是造成肝昏迷的主要原因。 通过竞争机制将血液中的毒素转运出来，再经过活性炭吸附器、胆红素吸附器吸附毒素及透析器血液外侧的透析循环清除各种毒素、对蛋白透析液再生。 （3）血液滤过：血液滤过主要通过采用孔径较大的膜，依靠液体静压力差作为跨膜压，通过对流作用使血液中的毒物经膜滤过而清除。滤过膜为聚丙烯腈膜或聚砜支撑的中空滤过器，可以滤过水分、电解质及相对分子量中等或小的代谢产物。 （4）血液/血浆灌流；血液/血浆灌流原理指患者在全身肝素化后，血流/血浆被引入装有固态吸附剂的逆流柱，用以清除血中某些外源性或内源性毒物，血液净化后再输回体内，起到解毒作用的一种治疗方法。吸附剂主要是活性碳与树脂。活性碳能吸附甲硫氨酸、硫酸、脂肪酸、酚类及某些中分子物质；树脂是网状结构的离子聚合物，能吸附不能被活性碳清除的氨，也能清除血中游离脂肪酸等。 由反应器及肝细胞源两部分原件组成。其原理是：将培养的外源性肝细胞放置或继续培养于体外生物反应器中，当患者血液或血浆流经反应器时，通过半透膜或直接接触的方式与培养的肝细胞进行物质交换，其中的肝细胞发挥清除毒素和中间代谢产物、参与生物合成和生物转化、以及分泌具有促进肝细胞生长的活性物质等功能，从而达到暂时的支持作用。主要有Li-BAL系统、ELAD系统、BLSS系统、RFB系统等。 指将非生物人工肝和生物人工肝装置结合的系统。非生物人工肝侧重于解毒功能，生物人工肝脏将肝细胞培养在体外生物反应器中，其中肝细胞发挥解毒、合成、生物转化等功能，对非生物人工肝的功能进行补充。而非生物人工肝部分清除部分毒素，有利于生物反应器中的培养肝细胞存活并发挥特异性肝功能，因此将两者结合起来，组成混合型人工肝。目前，主要的混合型人工肝系统有Li-HAL系统、HepatAssist系统、ELAD系统、MELS系统和AMC系统等。 （1）各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%～40%之间和血小板>50×10/L的患者为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，治疗风险大，临床医生应评估分险和利益后作出治疗决定；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，一旦内科综合治疗效果不佳，也可考虑早期人工肝治疗。 （2）晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者。 （3）各种原因引起的高胆红素血症，内科治疗无效者。 （4）肝衰竭的各种并发症的治疗。 1）肝肾综合征此综合征往往伴有严重的水、电解质平衡紊乱，大量含氮代谢产物和炎症介质潴留体内，Li-ALS治疗通过应用PE联合HD或HF稳定血容量，平衡水、电解质，清除毒性物质，改善内循环，有利于肝、肾功能恢复。 2）肝性脑病人工肝治疗通过清除血氨等含氮物质，清除一些中小分子物质，清除过多水分改善脑水肿，改善肝性脑病症状。 3）严重水、电解质平衡失调。肝衰竭患者常出现水肿，低血钠、高血钾、低血氯、低血钙、低血镁并伴有酸碱平衡失调。人工肝治疗可通过调整置换液中电解质和缓冲剂成分比例，有效减轻体液负荷，改善或纠正电解质和酸碱平衡失调。 4）全身严重反应综合征：肝衰竭患者由于继发严重感染、肠道细菌或毒素移位、NO及氧化应激等原因激活单核-巨噬细胞系统释放TNF-α、白细胞介素及前列腺素等多种炎症介质进入全身循环，引起广泛的炎症反应，甚至多脏器功能衰竭。人工肝治疗可去除多种炎症介质，改善血流动力学和临床症状。 随着血液净化技术提高和体外循环材料的更新，人工肝治疗没有绝对的禁忌症，但为了减少并发症和治疗意外，以下为人工肝治疗的相对禁忌症： （1）严重活动性出血和DIC患者，出血及DIC为得到控制。 （2）对治疗过程中所用的药物和血浆高过敏者。 （3）休克、循环功能衰竭者。 （4）心、脑梗死非稳定期患者。 （5）对有严重全身感染、晚期妊娠等合并症的患者应谨慎应用。 自1956年Sorrention 证明新鲜肝组织匀浆的解毒能力，首次提出“人工肝”的概念。至今人工肝经历了半个多世纪的发展过程。目前，人工肝在临床应用中已取得了喜人的成果。数据表明，运用Li-NBAL治疗能提高重型肝炎的治愈好转率，尤其能显著提高早、中期肝衰竭患者的治愈好转率。此外，对于终末期肝病患者肝移植围手术期进行Li-NBAL治疗，能为病人赢取时间接受肝移植治疗，对于提高肝移植成功率具有重要意义。随着细胞生物学、组织工程学、生物材料等技术的发展，非生物型人工肝技术得到不断优化，生物型和混合型人工肝成为人工肝研究的热潮。肝细胞永生化和干细胞在生物学方面研究取得了很大进展，具有较好的应用前景。细胞移植治疗肝衰竭也日益受到人们的重视，但其安全性和疗效还有待临床试验的验证。相信随着研究的不断深入，必能带动在细胞源和生物反应器等方面取得突破，人工肝的性能也必然会不断地得到改进与优化。