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软膏剂(Ointments)指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。常用基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质,其中用乳剂基质制成的易于涂布的软膏剂称乳膏剂。

简介

软膏剂(Ointments)指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。常用基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质,其中用乳剂基质制成的易于涂布的软膏剂称乳膏剂。
因药物在基质中分散状态不同,用溶液型和混悬型之分。溶液型为药物溶解或共熔于基质或基质组分中制成的,混悬型为药物细粉均匀分散与基质中制成的。
乳膏剂系指药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀的半固体外用制剂。根据定义,软膏剂中的药物可以溶解于基质中,也可以分散于基质中。但是,若选择合适的基质,使药物溶解于其中一相中,从而使药物以分子形式存在,当两相混合时,药物在基质中就分布均匀。这样不仅保证了药物剂量与药效,而且避免由于药物颗粒的存在使软膏局部浓度过高,引起对皮肤的刺激性。因此,乳膏剂中药物的加入方法对保证药物的疗效、降低毒副作用显得尤为重要。但是在我们的审评工作中,经常会遇到有的研发者将药物粉末或颗粒直接加于基质中,或将对热不稳的药物加于温度较高的基质中等各种不合适情况。

研究与发展

一、组方自由,不受“禁忌”限制
组方自由并非是药物的无序堆积, 杂乱无章,一盘散沙。外用膏剂大都选用中药,应该在中医基础理论的指导下选用药物。如皮肤痈疮肿毒,属湿热蕴于肌肤,当选用清热解毒、托毒生肌之品,如金银花、地丁、蒲公英、黄芪、煅石膏等。而不能错选它类。不受“禁忌”限制亦并非不遵守配伍禁忌。众所周知,内科方剂历代以中药配伍十八反、十九畏为禁忌准绳,自古医者,熟于胸中,每于临症,小心谨慎,如履薄冰。尤其孕妇更不敢犯越。而外用膏药便有较大的包容性,清热、止痛、化瘀、散结可谓来者不拘,常常故意组合,唯恐力量不大。
另外多选取生性猛烈、辛窜有毒、芳香通窍的药物。如通痹用川乌草、马钱子、蜈蚣等,峻下用大戟、巴豆等;温里用附子、干姜、肉桂等;醒神用冰片、樟脑、檀香、沉香、乳香麝香等,散结用芒硝、半夏、皂刺等穿透力较强的药物,多为不能用于内服药中的虎狼之品,在此绝无灭顶之灾。可高枕无忧。
二、基质科学,不再黑如油漆
1.渗透小。黄丹植物油,凡属油质膏剂,涂于皮肤表面都会阻碍汗液的蒸发,人为的给皮肤又制造一个屏障,给药物渗透增添了障碍。
2.疗效小。由于高温的作用,使得一些芳香通窍药物易挥发和破坏其有效成分,大大降低了疗效。
3.毒性大。在黄丹中所含四氧化三铅(Pb3O4)对人体危害极大,尤其在制作中需加热,黄丹经高温反应可产生铅皂,极易通过皮肤吸收进入人体内,久之可引起铅中毒。
4.污染大。因每次用时需火烤加热,常常使衣服也染成黄色。
科技的发展给现代医药治剂带来巨大的革新,现代中药软膏制剂多以琼脂、羊毛脂或脂质乳化剂为基质。其渗透性强,疗效快而无污染,无须火烤,使用简便。适当加入透皮促进剂,如冰片、当归挥发油、氮酮等以增药物穿透药物穿透倍数。
采用高科技工艺制作多以水或水包油质,其渗透性强,疗效快而无污染,无须火烤,使用简便。皮肤与衣物还要适当加入透皮促进剂,如冰片、当归挥发油、氮酮等以增药物穿透药物穿透倍数。药物吸收也与皮肤条件有一定的关系。如颜面、儿童妇女的皮肤对刺激药物的耐受性较中老年男子为差。温度与湿度对药物透皮吸收的影响,如皮温高时而皮脂粘度降低,局部血液循环加快,或皮肤在潮湿情况下,都利于药物的吸收。再者,皮肤受损伤或腐烂时也有利于药物的吸收,但要了解膏药的说明与禁忌。另外,在使用软膏剂同时,多以纸或塑膜或另外增加合用离芯胶布或绷带覆盖,以增加角质的水合作用,促进药物的吸收,提高治疗效果。
药膏应以湿润柔软为宜,明代医家吴谦在《医宗金》就提出“膏药当以湿润柔软,借湿以开窍,干则药气不入反添拘急之苦”的告诫,只是没有今天更科学地认识它的危害,也不可能找到制作现代软膏剂的底料。与传统黑膏药相比,现代软药膏在基质选择与制作工艺上有高效、科学、卫生、方便等特点,大大推动中医药迅速走出国门。

途径与条件

药物透皮吸收是包括药物的释放、穿透和吸收进入血液循环三个阶段。是指敷贴在皮肤上的药物,通过汗腺通道,角质层转运与表皮深层转运而被吸收的过程,称之为透皮吸收,古人早有“皮肤隔而毛窍通”的精辟论述。清代名医徐洄溪说“用膏贴之,闭塞其气,使药性从毛孔而入腠理,通经贯络,或提而出之,或攻而散之,较之服药尤有力,此至妙之法也”。也说明了中药外用可经皮肤吸收,达到调畅气血,平和阴阳,疏通脏腑的作用。
科学教研活动

科学教研活动

透皮吸收是药物通过皮肤吸收作用而达到用药与治病目的,无疑先要从皮肤生理结构谈起。皮肤是由很多层组织构成,主要分表皮、真皮和皮下脂肪组织,其中在真皮下脂肪组织的毛囊脂腺、汗腺均开口在表皮。表皮最外层是角质层,由致密的角质化无生命细胞层层叠叠给皮肤造就一道天然屏障。药物透皮吸收要经过如下 的三条途径才可到达病灶;毛囊;完整的角质层和汗腺。当药物穿过表皮最外层细胞或角质层细胞之间进入皮内时,角质层对药物穿透屏障起限速作用,药物一旦通过角质层扩散速度就会增强。
由此可知,皮肤的吸收主要是通过角质层细胞、细胞间隙或通过毛囊、皮脂腺来完全的。还可确定分子量小的药物吸收快,并能向屏障的角质层中扩散。分子量较大的药物多是通过毛孔与汗腺的途径扩散。

常用基质

1、基质的要求:
润滑无刺激,稠度适宜,易于涂布;
性质稳定,与主要不发生配伍变化;
具有吸水性,能吸收伤口分泌物;
不妨碍皮肤的正常功能,具有良好释药性能;
易洗除,不污染衣服。
2、适用:
表皮增厚,角化,皲裂等慢性皮损或某些感染性皮肤病早期。

基质种类

油脂性基质

1、烃类:
①凡士林:(软石蜡)
性质:熔点38-60℃,无臭无刺激,不酸败,性质稳定。
适用:遇水不稳定的药物。
不适用:急性而且多量渗出液的患处。
特点:有适宜的粘稠度。
②固体石蜡:
性质:熔点50-65℃。
用途:调节软膏的稠度。
③液体石蜡:
性质:能与多数脂肪油或挥发油混合。
用途:调节软膏的稠度。
④硅酮:
性质:粘度随分子量的增大而增大,无色无臭的液体,无毒、无刺激、易涂布,性质稳定。
用途:保护皮肤以及透皮促进剂。
2、类脂类:
①羊毛脂:
性质:淡棕黄色粘稠半固体,熔点36-42℃。吸水性强,可吸收约2倍其重量的水并形成W/O型乳剂。
用途:与凡士林合用。可改善凡士林的吸水性。
②蜂蜡与鲸蜡
主要成分:蜂蜡主要成分为棕榈酸蜂蜡醇酯,鲸蜡为棕榈酸鲸蜡醇酯,两者均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定表面活性作用,属于较弱的W/O型乳化剂。
性质:蜂蜡熔程:42-50℃,两者均不易酸败。
作用:调节稠度,增加稳定性。
③二甲硅油
性质:无色或淡黄色透明状液体,无味无臭,粘度随分子量增大而增大。
作用:常用于乳膏中作润滑剂。
3、油脂类:
来源:动植物高级脂肪酸甘油脂及其混合物。
性质:易受温度、光线、氧气的影响而分解、氧化和酸败。

乳剂型基质

组成:水相 + 油相 + 乳化剂
适用:亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤瘙痒症。
忌用:糜烂,溃疡、水疱及脓疱症。
① 一价皂:
氢氧化硼酸钠
三乙丙胺 钾 + 脂肪酸 肥皂(O/W乳化剂)
三乙醇胺铵
乳化能力提高
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特点:O/W型乳剂基质用于皮肤不显油腻感
缺点:易被酸、碱、钙、镁离子或其他电解质破坏。忌与阳离子型药物:硫酸
处方:
硬脂酸 100g
蓖麻油 100g
液体石蜡 100g
三乙醇胺 8g
甘油 40g
蒸馏水 452g
适用:乳膏
②多价皂:(W/O型乳剂型基质)
钙、镁、锌、铝氧化物 + 脂肪酸 多价皂。
特点:解离度小、亲水性小于一价皂,亲油性强,HLB<6,易形成,稳定高。
处方:
硬脂酸 12.5 g
单硬脂酸甘油脂 17.0g
蜂腊 5.0g
地蜡 75.0g
液体石蜡 410.0ml
白凡士林 67.0g
双硬脂酸铝 10.0g
氢氧化钙 1.0g
羟苯乙酯 1.0g
蒸馏水 401.5ml
制法:油相熔化 85℃ + 水相(85℃) 边加边搅拌。
③ 脂肪醇硫酸(酯)钠类:
十二醇硫酸(酯)钠:
性质:阴离子乳化剂,常用量:0.55~2%,适宜的pH值为6~7,不得<4,>8。
配伍:常与其它W/O型乳化剂合用。加入1.5%~2%氯化钠可使之丧失乳化作用。
处方:
硬脂醇 220 g
十二烷基硫酸钠 15g
单硬脂酸甘油脂 17.0g
白凡士林 250g
羟苯甲酯 0.25g
羟苯丙酯 0.15g
丙二醇 120 g
蒸馏水 加至 1000 g
制法:油相熔化 75℃ + 水相(75℃) 边加边搅拌。
④高级脂肪醇及多元醇酯类:
月桂醇硫酸钠
用途:O/W乳剂乳化剂
用量:0.5%~2%
刺激性:较小
HLB值:40
配伍:能与酸碱性药物、Ca、Mg离子配伍,忌与阳离子药物配物。
⑤聚氧乙烯醚的衍生物类

水溶性基质

特点:释放药物较快,无油腻感,易涂展,无刺激性,能吸收组织渗出物。
用途:用于湿润,糜烂创面,有利于分泌物的排除,也可用于腔道粘膜或防油保护性软膏的基质。
缺点:润滑作用较差,其中水分易蒸发,易霉变。

甘油明胶

制法:明胶1~3% + 甘油10~30% + 水 成品。
软膏剂制备

软膏剂制备

特点:形成一层保护末,使用时教舒适。
纤维素衍生物:
MC:溶于冷水。
CMC:冷热均溶,其CMC-Na与重金属离子不能配物。

PEG类

常用分子量:300~6000  液体 蜡状固体
特点:易溶于水,易于渗出液混合易洗除,性质较稳定,不易霉变[2]

临床应用

外用法组方不拘一格,品种宜多,药性宜猛,药味宜厚。多具有祛风镇痛,活血化瘀,软坚散结,开窍通络,一膏治多病的功能。跨入2000年后随着纳米物技术的发展,现已进入生物制药的行列,结合现在“离子导入法”、“超声波导入法”、“激光法”、“电孔导入法”、“透皮促进法”、“化学修饰法”等物理与化学方法相贯通,不仅提高了治病效果,而且还证实一膏治多病的潜在功能。

制备方法

研合法

由半固体和液体组分组成的软膏基质可用此法。可先取药物与部分基质或适宜液体研磨成细腻糊状,再递加其余基质研匀至取少许涂布于手背上无颗粒感觉为止。大量生产时可用电动研钵进行。

熔合法

由熔点较高的组分组成的基质,常温下不能均匀混合,须用此法。若主药可溶于基质者亦可用此法混入。或一些药材需用基质加热浸取其有效成分者也用此法。操作时通常先将基质加热熔化,滤过,加入药物,搅匀并至冷凝。大量制备可用电动搅拌机混合。含不溶性药物粉末的软膏,可通过研磨机进一步研磨使其更细腻均匀。
软膏剂的制备

软膏剂的制备

乳化法

将油性物质(如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇、单硬脂酸甘油酯等)加热至80℃左右使熔化,用细布滤过;另将水溶性成分(如硼砂、氢氧化钠、三乙醇胺、月桂醇硫酸钠及保湿剂、防腐剂等)溶于水,加热至较油相温度略高时(防止两相混合时油相中的组分过早析出或凝结),将水溶液慢慢加入油相中,边加边搅,制成乳剂基质。加入药物并搅拌至冷凝。
乳化剂中水、油两相的混合有三种方法:①两相同时掺和,适用于连续的或大批量的操作,需要一定设备。②分散相加到连续相中,适合于含小体积分散相的乳剂系统。③连续相加到分散相中,适用于多数乳剂系统,在混合过程中引起乳剂的转型,从而产生更为细小的分散相粒子。如制备O/W型乳剂基质时,水相在搅拌下极缓加到油相内,开始时水相的浓度低于油相,形成W/O型乳剂,当更多水加入时,乳剂粘度继续增加,直至W/O型乳剂水相的体积扩大到最大限度,超过此限,乳剂粘度降低,发生转型而成O/W型乳剂;使内相(油相)得以更细地分散。

药物加入法

1、寻找合适的基质,将药物溶于基质中。
难溶性药物在水中溶解度差,在非极性溶剂中有一定的溶解度,因此,尽量寻找一种合适的基质,使难溶性药物溶解。这些基质主要是油溶性基质,如高级脂肪醇等。通常先分析药物在不同基质中的溶解度,这是乳膏剂研发工作的一项重要工作。在了解了药物的溶解度后,再决定选择何种基质。曾经有一个仿国外上市的乳膏剂,该主药是难溶性的,在制备过程中,有的研发者首先寻找到一种合适的基质将主药溶解,再将两相混合;而有的就将主药细粉直接加至已经制成的乳膏基质中。显然后者对主药在不同基质中溶解度没有进行充分考察,主药在基质中分布不均匀,制得的乳膏剂在临床疗效、安全性方面都会存在一定差距。
有时,难溶性药物在一种基质中的溶解度不理想,达不到规定的要求,那么可以采用混合基质,特别是当加入合适的表面活性剂时,往往能大大提高药物的溶解度。这是使难溶性药物溶解经常采用的办法。例如,某药物可溶于十六醇中,微溶于中链脂肪酸甘油三酯,当将此两种基质混合时,药物在混合溶媒中的溶解度增加,稳定性提高。
当然,调节pH值使药物在基质中溶解,也是使药物溶解的一种方法。通过调节pH值,使药物溶于其中一相中,再将两相混合,使药物均匀分布。但此种情况在难溶性药物中较少采用。
2、将药物溶解于少量的有机溶剂中,再与基质混合。
有时的确难以寻找到合适的溶解难溶性药物基质,那么,先将难溶性药物溶于某种溶剂中,再将其加入基质中。此法有利于药物在基质中均匀分布,提高疗效。特别是部分剂量小药物,采用此法有利于药物混合均匀。以前常用对药物溶解度较大的溶剂二甲基亚砜,但由于二甲基亚砜具有特臭,现在已经较少使用,而改用其它溶剂。如激素类药物制成乳膏时,由于部分激素类药物不溶于水,可先将其溶于二甲基亚砜中,再加至基质中,这样有利于小剂量药物均匀分散,有利于基质中药物的释放和穿透,从而提高疗效。由于二甲基亚砜特臭,现改用丙二醇,考虑到激素类药物在丙二醇中溶解度较小,故需选择合适的乳化剂,制成一定浓度的乳膏,以提高疗效。
解决病患痛苦

解决病患痛苦

3、将药物磨成细粉,先混悬于合适的溶剂中,再加入基质中。
如果药物在基质中溶解度达不到要求,而且也很难找到一种合适的溶剂来溶解药物,那么,可使药物混悬于合适的溶剂中,再与基质混合,制备乳膏剂。此法可保证药物在基质中分散均匀。
4、将药物磨成细粉,加入基质中。
可将药物磨成细粉,通常细粉需过9号筛,再加到基质中。药物可先与少量基质混合、研磨,这样可防止药物颗粒过粗。为了保证乳膏的临床疗效,保证制剂质量稳定,一般应测定制剂中药物的微粒粒径及粒径分布,必要时将限度订入标准中。
尽管这种方法也是乳膏剂制备方法之一,但是,从药物的稳定性、药物发挥临床疗效以及临床用药的安全性分析,这种乳膏剂的制备方法还是存在一定的局限性。因此,对于已有国家标准的药品,通常应分析已上市药品制备特点,分析其粒径和粒径分布,在找不到合适的基质时,再采用本工艺方法。否则,若直接采用本工艺方法,依据不充分。
5、特殊药物应该采取特殊的加入方式。
具有特殊性质的药物如半固体粘稠性药物,可直接与基质混合,必要时可采用等量递加法将药物加入,混合均匀。
具有挥发性的药物,应该在较低的温度条件下加入药物,以防止药物的挥发损失。
另外,所选择的条件应保证药物具有一定的稳定性。如果药物对热敏感,那么,就避免药物在高温条件下存在;如果药物在某溶剂中不稳定,那么,就不应该采用此溶剂去溶解或悬浮药物。
考虑到乳膏剂通常局部起作用,处方中加入渗透促进剂一定要慎重,特别应注意由于加入渗透促进剂,增加药物吸收后的安全性隐患,因此,一方面要充分考虑是否有必要加入渗透促进剂,如非必要,建议尽量不加;另一方面,如果非要加入渗透促进剂,可根据同品种不同剂型,分析加入渗透促进剂的安全性。如该药物是否有口服、注射给药途径;给药的剂量是多大;该药的吸收情况等。若没有充分的资料,不能给出合理的安全性评价,建议不要加入渗透促进剂。

包装及贮藏

1. 包装:软膏管(锡、铝、塑料);塑料盒。
2. 包装器械:自动装置。轧尾、装盒联动机。
3. 贮藏:避光阴凉干燥处,温度不宜过高过低。

软膏剂质量检查

(1)主药含量检查
(2)物理性质检查
(3)刺激性
(4)稳定性
(5)药物释放和吸收的测定方法

发展前景

在传统中医药外治法中,膏药治病起到重要的作用。为了让传统医学走出国门,它不仅需要剂型与制作工艺的大改革,而且要求其疗效更快捷,更洁净更方便才能有强大的生命力。
临床调查各类疾病患者,如有同等的治病疗效90%以上的人愿意接受外治的方法治疗疾病。因为它给药途径是从皮肤直接到达病灶,参与血液循环,往往比口服疗效快而直接。更值得一提的是内服药所不及的病症,单独使用外用药都有非常奇特的效果。如肩周炎、滑膜炎颈腰椎间盘纤维环水肿、无菌性炎症及韧带增生等属软组织损伤的病症,三叉神经痛、面部淤癍包囊肿块、痛经、鼻咽炎等一些不明原因的剧烈疼痛症都会有它的特殊疗效。它的另一优点是不伤及胃肠道和内脏各器官,不影响口服药使用,不限疗程,可随时停药。
再者,皮肤能接受人体1/3血液循环,它具有2万个平方厘米表面积器官,有其庞大愿意接受外治法的人群与皮肤受药潜能还没有充分发挥,特别是国外患者,最能接受是高效新型的外用新药,这更需要每个有志之士,致力研究创新好的外用产品,为人类健康造福。
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